維持性血液透析患者蛋白質(zhì)能量消耗的中醫(yī)藥防治進(jìn)展

郭花斌，辛 寶，張 祺，陳宇飛

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046)

維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)是當(dāng)前終末期腎臟病替代治療的主要手段，其通過人工清除血液中肌酐、尿素等代謝廢物，有效提高了終末期腎臟病患者的生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間，減少并發(fā)癥[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道在MHD患者中，營養(yǎng)不良的患者可達(dá)23%～76%，營養(yǎng)不良導(dǎo)致透析耐受性下降，出現(xiàn)感染及心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高，其嚴(yán)重影響MHD患者的生存質(zhì)量和長期生存時(shí)間，并成為MHD患者獨(dú)立的死亡危險(xiǎn)因素，也是預(yù)測MHD患者發(fā)病率和死亡率的重要預(yù)測因素[2- 3]。2013年，國際腎臟營養(yǎng)與代謝學(xué)會(huì)為規(guī)范定義慢性腎臟病患者的營養(yǎng)不良狀態(tài)提出了“蛋白質(zhì)能量消耗(protein energy wasting,PEW)”的概念[4]。PEW是體內(nèi)蛋白質(zhì)能量儲(chǔ)備減少的狀態(tài)描述，在MHD患者中普遍存在，是MHD患者高住院率和相關(guān)并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。對于MHD患者，PEW的防治非常有意義，目前其已成為改善MHD患者生存質(zhì)量、提高長期生存時(shí)間的重要課題。而中醫(yī)藥在改善飲食、調(diào)理脾胃功能、改善整體功能狀態(tài)上有著確切的療效和獨(dú)特的優(yōu)勢，其通過辨證論治對MHD患者的PEW狀態(tài)進(jìn)行防治取得了明顯的臨床效果。現(xiàn)就MHD患者PEW的中醫(yī)藥防治進(jìn)展予以綜述。

1 中醫(yī)對PEW的認(rèn)識(shí)

MHD患者并發(fā)PEW類似于中醫(yī)的“虛勞”病證，其以臟腑虧虛、氣血陰陽不足為主要病機(jī)。目前對于PEW尚無統(tǒng)一的辨證分型，相關(guān)中醫(yī)治療報(bào)道較少，合并PEW的MHD患者臨床治療過程中多出現(xiàn)不同程度的脾胃虛弱、濕濁內(nèi)阻狀態(tài)。PEW的主要病機(jī)為脾腎衰憊，脾胃虛弱，病性以虛為主，虛實(shí)夾雜。其病理轉(zhuǎn)化特點(diǎn)可因虛致實(shí)，又可因?qū)嵵绿摗ＤI為先天之本，脾為后天之本，脾腎相濟(jì)，溫運(yùn)周身，腎虛日久，不能溫煦脾土，脾陽不足，則攝入無力運(yùn)化不健，難以充血生精，從而加重虛損。《醫(yī)宗必讀·虛勞》所謂:“夫人之虛，不屬于氣，即屬于血，五藏六府，莫能外焉，而獨(dú)舉脾腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，二藏安和，一身皆治，百疾不生”。故MHD患者PEW臨床多表現(xiàn)為畏寒肢冷，倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆，腰膝酸軟，肢體困重，大便不實(shí)等脾腎虧虛癥狀。

2 中醫(yī)藥對PEW的防治

MHD患者合并PEW的原因主要有微炎癥狀態(tài)、蛋白質(zhì)能量攝入不足、蛋白質(zhì)丟失過度、代謝性酸中毒、內(nèi)分泌紊亂及代謝產(chǎn)物的蓄積。其臨床表現(xiàn)為蛋白質(zhì)能量儲(chǔ)備減少，以干體重丟失為主要特征。中醫(yī)藥對PEW的防治主要從改善微炎癥狀態(tài)、改善蛋白質(zhì)能量攝入、調(diào)節(jié)整體功能狀態(tài)出發(fā)，形成一系列方藥，針對PEW的主要病理生理改變進(jìn)行干預(yù)，效果明顯，療效確切。

2.1改善微炎癥狀態(tài) 微炎癥狀態(tài)在MHD患者中普遍存在，其與營養(yǎng)不良和動(dòng)脈粥樣硬化有密切關(guān)系[6]。MHD患者在未進(jìn)入透析階段以前免疫系統(tǒng)就已經(jīng)發(fā)生改變，呈現(xiàn)出促炎癥狀態(tài)。隨著腎小球?yàn)V過率的不斷下降及透析的不充分，體內(nèi)代謝毒素的積累刺激炎癥因子分泌，從而導(dǎo)致肝臟合成C反應(yīng)蛋白及其他炎癥因子，形成持續(xù)的微炎癥狀態(tài)。微炎癥狀態(tài)通過提高M(jìn)HD患者的基礎(chǔ)代謝水平導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增加，同時(shí)其還可以抑制蛋白質(zhì)的合成導(dǎo)致低蛋白血癥的出現(xiàn)，故微炎癥狀態(tài)被認(rèn)為是引起和加重PEW的重要因素。對于微炎癥狀態(tài)，中醫(yī)認(rèn)為其主要病機(jī)為機(jī)體本身氣血虧虛導(dǎo)致腎臟功能失調(diào)，微炎癥狀態(tài)損害血管導(dǎo)致血運(yùn)不暢，氣血失和，治療上以益腎扶正為根本，清利活血為關(guān)鍵[7]。崔海蘭等[8]運(yùn)用補(bǔ)腎益氣活血湯(生黃芪30 g、山藥30 g、熟地黃30 g、葛根30 g、山茱萸15 g、丹參15 g、紅花15 g、桃仁15 g、菟絲子15 g、五味子15 g、麥冬15 g、人參10 g)治療慢性腎功能衰竭發(fā)現(xiàn)，其能顯著降低終末期腎臟病患者體內(nèi)的腫瘤壞死因子- α、白細(xì)胞介素- 6和白細(xì)胞介素- 8等微炎癥因子水平，從而減輕微炎癥狀態(tài)。且他們強(qiáng)調(diào)，補(bǔ)腎健脾、活血祛瘀能有效改善慢性腎功能衰竭患者血液流變學(xué)指標(biāo)、減輕微炎癥狀態(tài)。魏明剛等[9]研究表明，運(yùn)用加味當(dāng)歸活血湯 (黃芪30 g、當(dāng)歸6 g、牛膝15 g、川芎15 g) 能很好地改善慢性腎小球腎炎的微炎癥狀態(tài)和減少蛋白尿。同時(shí)，他們強(qiáng)調(diào)將活血化瘀的診療特色應(yīng)用在微炎癥狀態(tài)的中醫(yī)辨證論治中。

2.2改善蛋白質(zhì)能量攝入 2000年美國腎臟病基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南提出，MHD患者的推薦蛋白質(zhì)攝入量為1.2 g/(kg·d)，其中至少50%為高生物價(jià)蛋白，且對于<60歲的患者和≥60歲的患者應(yīng)分別給予35 kcal/(kg·d)和30 kcal/(kg·d)的能量攝入，其推薦量高于非孕女性及正常成人[10- 11]。終末期腎臟病患者在進(jìn)行規(guī)律血液透析之前為減少蛋白尿和保護(hù)殘存腎功能，對飲食中蛋白質(zhì)的攝入應(yīng)嚴(yán)格控制，使患者形成低蛋白質(zhì)飲食習(xí)慣。同時(shí)，在透析間期由于對患者體重的嚴(yán)格控制及透析當(dāng)日進(jìn)食少，故導(dǎo)致患者的蛋白質(zhì)能量攝入減少。此外，微炎癥狀態(tài)、毒素的蓄積和治療并發(fā)癥的藥物(鐵劑、磷結(jié)合劑)導(dǎo)致的食欲減退、消化不良及胃腸功能紊亂在MHD患者中比較常見，其影響了患者蛋白質(zhì)能量的攝入，進(jìn)一步加快了MHD患者PEW的發(fā)生發(fā)展。研究表明，MHD患者體內(nèi)毒素蓄積所導(dǎo)致的厭食癥也是發(fā)生蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良的主要原因[12]。林開亮[13]研究認(rèn)為，在終末期腎臟病合并蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良的患者中大多數(shù)中醫(yī)證型相似，其中以肝、腎、脾虛為主，證屬脾胃氣虛兼痰濕，臨床上治療多以益氣、健脾、滲濕、化痰為主，方藥選用參苓白術(shù)散(由黨參、茯苓、白術(shù)、陳皮、山藥、蓮子肉、薏苡仁、扁豆、砂仁、桔梗、甘草組成)，參苓白術(shù)散具有益氣健脾、滲濕之功效。張仲林等[14]藥理實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，參苓白術(shù)散對胃腸道運(yùn)動(dòng)有雙向調(diào)節(jié)作用，既可以加快胃排空，又可以緩解胃腸亢進(jìn)，從而恢復(fù)正常的胃腸功能。故此方可以改善胃腸功能及食欲不振，從而改善MHD患者的PEW狀態(tài)。寧越峰等[15]認(rèn)為，MHD合并PEW患者中醫(yī)辨證屬于脾腎兩虛、氣血不足、濕濁內(nèi)阻，應(yīng)用具有益氣養(yǎng)血、健脾補(bǔ)腎、消滯化濁功效的八珍湯(由人參、黃芪、當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃、白術(shù)、山藥、枳實(shí)、山楂、阿膠組成)；臨床對照試驗(yàn)認(rèn)為，八珍湯可以縮短胃排空時(shí)間，改善食欲，調(diào)整MHD患者的各項(xiàng)生理功能。

2.3降低血清瘦素水平 近年來，瘦素在合并PEW的MHD患者營養(yǎng)狀況中的作用被廣泛關(guān)注，其參與了能量的攝入及消耗，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及各級(jí)器官的生理功能。MHD患者體內(nèi)的瘦素水平較正常人高2～4倍，是影響PEW的重要因素，血清瘦素水平較高，營養(yǎng)狀況下降；研究表明，普通血液透析很難清除血清瘦素，而高通量血液透析能清除MHD患者體內(nèi)的瘦素[16- 17]。故經(jīng)過高通量充分透析、炎癥控制之后，血清瘦素水平下降，營養(yǎng)狀況改善。研究表明，補(bǔ)脾益腎法能顯著降低MHD患者體內(nèi)的瘦素水平，改善PEW狀態(tài)[18]。李正勝等[18]在規(guī)律透析及治療并發(fā)癥的基礎(chǔ)上應(yīng)用補(bǔ)脾益腎中藥方劑(尿毒癥營養(yǎng)膏)治療合并PEW的MHD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿毒癥營養(yǎng)膏能顯著降低MHD患者體內(nèi)的瘦素水平，改善PEW狀態(tài)。對MHD患者合并PEW狀態(tài)與中醫(yī)證候的關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，平均年齡較大、透析時(shí)間較長的患者主要證型為脾腎氣虛，故采用補(bǔ)脾益腎法在一定程度上能改善MHD患者的PEW狀態(tài)[19]。補(bǔ)脾益腎方劑改善透析患者營養(yǎng)狀況與降低血清瘦素水平有關(guān)。

2.4改善腸道微生態(tài) 腸道微生態(tài)的改變在MHD患者中比較常見，其與尿素的體內(nèi)蓄積導(dǎo)致腸道局部炎癥產(chǎn)生和酸性物質(zhì)蓄積導(dǎo)致的腸道pH值改變以及飲食限制導(dǎo)致腸道菌群代謝和功能改變有密切聯(lián)系。Anders等[20]認(rèn)為，終末期腎臟病患者的代謝變化及體內(nèi)毒素的積累可以引起腸道菌群失調(diào)，并導(dǎo)致腸道功能和腸上皮屏障的破壞。腸道中蛋白質(zhì)和其他含氮物質(zhì)經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵所產(chǎn)生的有毒終產(chǎn)物的積累，以及活細(xì)菌經(jīng)上皮屏障受損的腸腔進(jìn)入血液循環(huán)中，這種腸源性毒素進(jìn)入全身循環(huán)能引發(fā)終末期腎臟病患者及MHD患者體內(nèi)慢性炎癥的發(fā)生，導(dǎo)致胰島素抵抗和蛋白質(zhì)消耗，并加重尿毒癥的癥狀[20- 22]。在改善MHD患者腸道微生態(tài)方面，中醫(yī)藥將整體觀和辨證論治相結(jié)合有獨(dú)特優(yōu)勢。腸道微生態(tài)失調(diào)的MHD患者在中醫(yī)證候上多表現(xiàn)為脾氣虛、濕濁內(nèi)阻，在辨證論治上多采用健脾補(bǔ)氣、化濕和中、行氣消食的方藥。健脾補(bǔ)氣的中藥方劑有改善腸道微生態(tài)的作用，改善患者飲食狀況，從而干預(yù)MHD患者的PEW狀態(tài)。其方藥主要以六君子湯加減、參苓白術(shù)散等為代表；化濕和中、行氣消食中藥以香砂養(yǎng)胃丸為代表。謝桂權(quán)和李芳[23]應(yīng)用六君子湯(黨參15 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、法半夏15 g、炙甘草6 g、陳皮9 g、大黃5 g)辨證治療脾胃虛弱MHD患者；選用黃連溫膽湯加減(法半夏15 g、茯苓15 g、枳殼15 g、陳皮9 g、竹茹10 g、黃連6 g、大黃5 g、甘草5 g)治療濕濁內(nèi)阻MHD患者，經(jīng)過3個(gè)月的治療發(fā)現(xiàn)，調(diào)理脾胃中藥能明顯改善MHD患者的PEW狀態(tài)、營養(yǎng)狀況得到明顯改善。練建紅等[24]研究發(fā)現(xiàn)，香砂養(yǎng)胃丸(由白術(shù)、枳實(shí)、厚樸、陳皮、藿香、半夏、香附、木香、砂仁、豆蔻、茯苓組成)能很好地改善MHD患者的營養(yǎng)狀況和整體功能狀態(tài)，提高生存質(zhì)量，是治療MHD患者PEW的良方。現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，香砂養(yǎng)胃丸具有能夠促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)和胃分泌，保護(hù)胃黏膜的作用[24]。參苓白術(shù)散的藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其在針對脾虛型動(dòng)物模型的腸道菌群改善方面有良好療效，對指導(dǎo)臨床有重要價(jià)值[25]。吳佳佳等[26]研究認(rèn)為，中醫(yī)臨床脾虛證和腸道菌群失調(diào)互為因果，一方面脾虛機(jī)體消化吸收功能出現(xiàn)障礙，表現(xiàn)出食欲減退、便溏、消瘦的癥狀，由臟器功能失衡導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)，另一方面腸道微生態(tài)失衡后又會(huì)影響營養(yǎng)物質(zhì)的代謝，進(jìn)一步加重脾虛的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，不同證型的老年脾虛患者腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能存在明顯差別，這進(jìn)一步說明了中醫(yī)辨證與腸道菌群結(jié)構(gòu)改變的相關(guān)性[27]。中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，健脾補(bǔ)氣方藥對腸道微生態(tài)有顯著影響，其對調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能有明確作用[27]。因此，從腸道微生態(tài)角度對MHD患者的PEW進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)和防治有確切療效。

2.5提高血睪酮水平 睪酮為一種促進(jìn)肌肉蛋白合成的激素，其提高了骨骼肌對氨基酸的利用。50%～70%的終末期腎臟病患者血清總睪酮和游離睪酮低于正常水平[28]。而MHD患者在透析過程中隨著透析液丟失及并發(fā)癥的用藥血清睪酮水平進(jìn)一步降低，故MHD患者體內(nèi)睪酮水平明顯低于正常人，且男性MHD患者的血睪酮水平降低更為明顯[29]。同時(shí)，血清睪酮水平與營養(yǎng)狀況密切相關(guān)，故低水平的睪酮患者更容易出現(xiàn)PEW。此外，血清睪酮水平與血清炎癥標(biāo)志呈負(fù)相關(guān)，低水平的血清睪酮導(dǎo)致血紅蛋白下降，白蛋白合成減少，從而進(jìn)一步加重了MHD患者的PEW[29]。因此，補(bǔ)充睪酮對相關(guān)營養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的改善有重要意義，而中醫(yī)藥在改善血清睪酮方面多應(yīng)用補(bǔ)腎經(jīng)方加減，療效確切。丘瑞香等[30]研究認(rèn)為，腎虛是機(jī)體陰陽失衡的重要原因之一，腎虛越重，性激素變化越顯著，而補(bǔ)腎中藥方劑可以提高血清睪酮水平，改善腎虛癥狀，故認(rèn)為血清睪酮水平降低是老年男性患者腎虛的基礎(chǔ)。朱泉和江巍[31]的一項(xiàng)臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)補(bǔ)腎法能顯著提高男性血清睪酮水平。孫大林等[32]研究認(rèn)為，中藥補(bǔ)腎方劑可以作用于下丘腦- 垂體- 睪丸性腺軸和腎上腺軸的各個(gè)環(huán)節(jié)，以促睪酮的合成。通過辨證應(yīng)用補(bǔ)腎中藥方劑對改善MHD患者的PEW有一定價(jià)值，補(bǔ)腎方藥從調(diào)節(jié)血清睪酮水平上改善MHD患者的營養(yǎng)狀況，其中以六味地黃湯加減、金匱腎氣丸加味為代表的中藥方劑能很好地改善透析患者的整體功能狀態(tài)。大量藥理研究表明，補(bǔ)腎中藥養(yǎng)精膠囊(由炙淫羊藿、熟地黃、黃精、紫河車、當(dāng)歸等組成)、復(fù)方何首烏飲(由何首烏、肉蓯蓉、懷牛膝、淫羊藿、丹參、茯苓組成)、六味地黃湯(由熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、牡丹皮組成)可以作用于性腺軸，調(diào)節(jié)睪酮的分泌[32- 36]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在規(guī)律透析的基礎(chǔ)上應(yīng)用經(jīng)典補(bǔ)腎方劑金匱腎氣丸加味(由附子、桂枝、熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉等組成)聯(lián)合治療透析患者的營養(yǎng)不良，對透析患者營養(yǎng)狀況的改善有著良好的作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用補(bǔ)腎方劑治療的透析患者相關(guān)營養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo)得到改善，整體功能狀態(tài)改善[37- 38]。故認(rèn)為金匱腎氣丸在改善透析患者的營養(yǎng)狀況上療效確切，補(bǔ)腎法對MHD患者睪酮水平調(diào)節(jié)有一定的作用。

3 小 結(jié)

對于MHD患者PEW狀態(tài)的中醫(yī)藥防治，目前常用的中藥方劑以補(bǔ)益脾腎、益氣活血、健脾益胃、化濕和中等為主。以金匱腎氣丸、六味地黃湯、參苓白術(shù)散、八珍湯、六君子湯、香砂養(yǎng)胃丸等相關(guān)經(jīng)方進(jìn)行加減。對于MHD患者PEW狀態(tài)尚未有統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型，中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為脾腎衰憊為其主要病機(jī)，涉及臟腑主要為脾、腎，主要證型為腎虛、脾氣虛，并提出了以補(bǔ)益脾腎為主兼化濕和中的治療方法[39]。在臨床研究上，中醫(yī)方劑的應(yīng)用可以改善MHD患者的營養(yǎng)狀態(tài)，提高生存質(zhì)量；在藥理與研究上，相關(guān)方劑能改善動(dòng)物模型的營養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。未來，應(yīng)進(jìn)一步統(tǒng)一PEW的中醫(yī)證型，辨證施治，以防治MHD患者的PEW。