胸外科手術中丙泊酚藥物濃度監測及其影響因素

張金庫,劉宜平,李恩有

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院麻醉科，哈爾濱 150001)

丙泊酚作為一種速效的短效靜脈麻醉藥物已廣泛應用于臨床，如臨床麻醉和重癥監護病房患者的鎮靜等[1]。有研究表明，全憑靜脈麻醉對腫瘤患者的預后較吸入麻醉更有利[2]。丙泊酚用量不當會導致多種不良后果，若用量過高，引起血流動力學波動較大，導致心腦血管意外的發生；若用量不足，則會增加術中知曉的發生率；長時間高濃度的靜脈輸注丙泊酚可能會引起嚴重的丙泊酚輸注綜合征，由此可見，對麻醉或鎮靜期間體內丙泊酚血藥濃度的監測有助于控制麻醉深度，保證患者安全[3]。當丙泊酚或其代謝物通過呼氣揮發時，可通過無創分析呼出氣丙泊酚濃度的方法預測丙泊酚血藥濃度。目前，國內外多個團隊開發的多種設備已實現了對丙泊酚呼氣濃度的在線監測，但均未投入臨床使用[4- 9]?，F就胸外科手術中丙泊酚藥物濃度監測的現狀及其影響因素予以綜述。

1 丙泊酚靜脈麻醉的現狀

1.1丙泊酚靜脈麻醉的局限性 計算機靶控輸注是基于群體藥代動力學的給藥方式，與傳統手控恒速輸注模式相比，具有節省麻醉藥物用量、減少麻醉醫師工作量等優點。除年齡和種族外，目前尚無適用于兒童或老年人群的計算機靶控輸注模型。群體藥代動力學參數與個體藥代動力學參數的差異，可造成監測所得丙泊酚血藥濃度不準確或不穩定。特殊的疾病狀態及服用某些藥物均會對丙泊酚的代謝消除和臨床效果產生影響[10- 11]。目前臨床上可通過監測腦電雙頻指數、聽覺誘發電位指數、熵、Narcotrend 腦電意識深度監測系統等方式進行麻醉深度監測。但有研究表明，以上監測設備并不完全可靠。如患者清醒狀態下單獨使用肌松藥時，腦電雙頻指數下降，但腦電圖顯示患者為清醒狀態，故將腦電雙頻指數作為使用肌松藥清醒患者麻醉深度的監測指標并不可靠[12]。此外，應用Narcotrend腦電意識深度監測系統判斷全身麻醉患者的意識狀態亦不可靠[13]。監測腦電雙頻指數不能減少吸入麻醉藥物的用量，且不能降低術中知曉的發生率[14]。綜上所述，丙泊酚應用的現狀與精準個體化臨床麻醉的差距很大，因此，積極開發丙泊酚血藥濃度實時監測設備對臨床麻醉具有重要意義。

1.2丙泊酚血藥濃度以及呼出氣中丙泊酚濃度的監測 丙泊酚的臨床效應取決于血液中游離丙泊酚的濃度。血液中絕大部分丙泊酚與血漿蛋白或紅細胞結合，游離部分為1.2%～1.7%[15]。國內外已有相對成熟的分析丙泊酚血藥濃度的方法，主要有高效液相色譜法和氣相色譜/質譜聯用技術[9]。其中，液相色譜- 串聯質譜技術已用于血液中丙泊酚血藥濃度的檢測，但測量耗時長、操作復雜，限制了其臨床應用。

Grossherr等[16]的研究表明，動脈血丙泊酚濃度與呼出氣中丙泊酚濃度顯著相關。當含有丙泊酚的血液通過肺部時，可在呼出氣中檢測到丙泊酚，近年來國內外也有多個團隊進行監測丙泊酚呼出氣濃度方法和設備的開發研究，主要有色譜質譜聯合技術，如聯合固相微測取技術聯合熱解析技術等；質子遷移反應- 質譜[17]、離子分子反應- 質譜[16]、選擇行離子流動管- 質譜[18]、離子遷移普等[19]。以上方法無創且快速，但目前尚無用于監測呼出氣中丙泊酚濃度的統一標準方法，仍需進一步的探索。

臨床監測呼出氣中丙泊酚濃度必須考慮監測方法的潛在局限性。丙泊酚應用早期，其藥物分布尚未達到穩態，故呼出氣中丙泊酚濃度與丙泊酚血液濃度之間的相關性尚不明確[20]。Kamysek等[9]認為，在丙泊酚連續輸注至少1 h后進行呼出氣中丙泊酚濃度分析相對合理。

2 胸外科手術對丙泊酚濃度監測的影響

2.1麻醉呼吸回路材料對呼出氣中丙泊酚的吸附 麻醉呼吸回路將麻醉機的氣體輸出與患者呼吸道連接，形成完整的呼吸回路，并將新鮮氣體和吸入麻醉藥物等輸入患者呼吸道，將患者呼出氣體排出體外。在丙泊酚全憑靜脈麻醉期間，呼出氣中丙泊酚濃度為0～50 ng/mL[21]。在此濃度范圍內，回路材料與呼出氣中丙泊酚相互作用，可能對監測結果產生一定影響。Maurer等[22]對比了5種回路材料(可溶性聚四氟乙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、有機硅塑料、Tygon3350硅膠管)對丙泊酚吸附和解析影響的研究發現，聚氨酯、有機硅塑料、Tygon3350硅膠管可吸附全部或幾乎全部的呼出氣中丙泊酚，故不適用于監測呼出氣中丙泊酚的濃度；而可溶性聚四氟乙烯和聚四氟乙烯可吸附丙泊酚，并立即達到飽和，且在26 ℃時可溶性聚四氟乙烯的去飽和時間較聚四氟乙烯縮短10 min，由此可見，可溶性聚四氟乙烯最適合監測呼出氣中丙泊酚濃度，聚四氟乙烯可作為其替代品。未來臨床監測呼出氣中丙泊酚濃度時，應考慮選用合適的材料制作麻醉機及麻醉回路等的相應部位或采用相應材料進行處理。

2.2肺的丙泊酚攝取和代謝 一般情況下，肝臟是藥物代謝的主要部位，丙泊酚在肝內通過葡萄糖醛酸化和氧化進行代謝[23]。除肝臟和腎臟外，肺是重要的藥物代謝部位[24- 25]。肺的丙泊酚首次攝取存在物種差異，Kuipers等[26]發現，山羊肺對丙泊酚的首次攝取量達30%。Matot等[27]發現，貓肺對丙泊酚的首次攝取量達58%，而人肺對丙泊酚的首次攝取量約為30%。但目前對人肺是否參與丙泊酚代謝尚存在爭議。Dawidowicz等[28]認為，人肺可將丙泊酚轉化為2,6- 二異丙基- 1,4- 喹醇，從而參與丙泊酚的代謝。而He等[29]的研究表明，雖然肺對丙泊酚存在明顯的首次攝取，但肺攝取丙泊酚后，可從肺組織返回循環系統，即肺并不參與人體對丙泊酚的代謝。

丙泊酚給藥起始階段的藥物首次攝取對藥物分布和丙泊酚血藥濃度產生一定影響。動物實驗表明，持續輸注丙泊酚時，肺對丙泊酚的代謝僅對丙泊酚血藥濃度產生輕微影響[6]。目前，肺的丙泊代謝或攝取的個體差異以及單肺通氣與雙肺通氣狀態對丙泊酚血藥濃度和呼出氣中丙泊酚濃度的影響尚不確定。

2.3血液循環對丙泊酚藥物濃度監測的影響

2.3.1心排血量對丙泊酚藥物濃度監測的影響 丙泊酚的血漿清除率很高，故心排血量對丙泊酚血藥濃度有顯著影響[30]。有研究表明，心排血量的變化與丙泊酚血藥濃度的變化成反比[31]。當丙泊酚從靜脈注射部位經肺循環進入體循環后，藥物的全身分布產生“稀釋效應”，當心排血量增加時，“稀釋效應”加強，每單位體積血液的藥物濃度減少，反之藥物濃度增加，此機制對丙泊酚最初全身循環的影響非常顯著。此外，心排血量增加還可通過增加肝腎血流加快藥物代謝和清除速率，導致血藥濃度的降低。

2.3.2肺血流對丙泊酚藥物濃度監測的影響 藥物及其代謝產物通過血液到達肺部并穿過肺泡- 毛細血管膜，在肺泡中建立與血氣分配系數相對應的物質濃度[32]。Kamysek等[9]對山羊的研究表明，當心排血量增加時，丙泊酚的血藥濃度和呼出氣中丙泊酚濃度均降低，但兩者的降低程度不成比例，丙泊酚的血藥濃度較呼出氣中的濃度降低更明顯，故認為，心排血量增加可使丙泊酚血藥濃度受“稀釋效應”影響而降低，呼出氣中丙泊酚濃度理應隨之降低，但分布于肺組織的丙泊酚藥物濃度可隨心排血量增加，補償了呼出氣中丙泊酚濃度，且心排血量增加導致肺的無效腔通氣量明顯減少，改善了通氣/血流比例，從而導致呼出氣中丙泊酚濃度的升高；此外，該研究還發現，肺動脈血流量減少30%～50%可引起心排血量降低和無效腔增加，且血液中和呼氣中的丙泊酚濃度成比例增加，心排血量降低可引起丙泊酚血藥濃度下降。肺血流量下降引起肺部丙泊酚的額外分布減少，可見，在肺動脈血流減少時，丙泊酚血藥濃度與呼吸濃度將成比例增加，而肺的無效通氣似乎對丙泊酚血氣分配系數無影響。由此可見，當心排血量和(或)肺血流量降低時，呼出氣中丙泊酚濃度可較準確地反映丙泊酚血藥濃度的變化。

3 胸外科手術中丙泊酚藥物濃度監測的其他影響因素

3.1單肺通氣的影響 單肺通氣是進行某些普通胸外科手術操作的必要條件。對行肺切除術患者的研究表明，與雙肺通氣相比，單肺通氣期間對丙泊酚血藥濃度和呼出氣丙泊酚濃度的比例有顯著影響。單肺通氣患者通常通氣/血流比例失調，在丙泊酚血藥濃度相同時，單肺通氣患者呼出氣丙泊酚濃度始終低于非單肺通氣丙泊酚靜脈麻醉患者[8]。在普通胸外科手術中，單肺通氣和雙肺通氣轉換、膨肺或吸痰等均可對丙泊酚藥物濃度監測的準確性造成影響。

3.2呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure，PEEP)的影響 PEEP可降低心排血量和肝臟的血流量[33]。Takizawa等[34]的研究表明，應用10 cmH20(1 cmH20=0.098 kPa)的PEEP可顯著增加丙泊酚血藥濃度。在普通胸外科手術中，一般推薦應用的通氣側PEEP壓力為5 cmH20左右，但尚缺乏此壓力PEEP對全身麻醉下丙泊酚血藥濃度影響的相關研究[35]。

3.3藥物的影響 外源性血管活性藥物(如腎上腺素、多巴胺等)可導致心排血量的變化，并可顯著降低丙泊酚的血藥濃度[30]。此外，丙泊酚還可降低全身動脈壓、心排血量、每搏輸出量以及全身血管阻力，對心血管系統產生顯著影響。麻醉過程中復合使用的阿片類藥物或吸入麻醉藥以及復合硬膜外麻醉等均可影響心排血量，并進一步影響丙泊酚的血藥濃度及呼出氣丙泊酚濃度。

3.4體位的影響 側臥位是普通胸外科手術患者的主要體位。與仰臥位相比，側臥位的肝腎血流量減少，Tan等[36]的研究表明，在計算機靶控輸注丙泊酚期間，仰臥位單肺通氣前與側臥位單肺通氣后20～50 min的丙泊酚血藥濃度無明顯變化，表明側臥位對丙泊酚血藥濃度的影響較小。此研究只能說明側臥位對全憑靜脈早期階段丙泊酚血藥濃度的影響較小，但仍缺乏長時間側臥位或單肺通氣對丙泊酚血藥濃度變化及呼出氣丙泊酚濃度變化影響的相關研究。

3.5復合硬膜外麻醉的影響 硬膜外麻醉可用于手術鎮痛和減少術后疼痛，通常與全身麻醉聯合應用于普通胸外科手術。椎管內阻滯可在降低麻醉藥物使用劑量(所需丙泊酚的劑量減少達25%)的前提下達到理想的鎮靜和麻醉效果[37]。Sitsen等[38]的研究表明，全身麻醉復合硬膜外麻醉阻滯20個脊髓節段時，丙泊酚清除率的降低可使丙泊酚血藥濃度提高約30%，故認為硬膜外阻滯對丙泊酚藥代動力學的影響類似于阿片類藥物和其他治療劑，即通過舒張血管以及心肌抑制作用引起肝臟血流量和丙泊酚外周分布均減少，從而導致丙泊酚血藥濃度較基礎值升高25%～30%。目前尚缺乏硬膜外麻醉對丙泊酚血藥濃度與呼出氣丙泊酚濃度比值影響的研究。

4 小 結

目前，已有多種設備實現了對丙泊酚血藥濃度的快速監測，基于不同原理的呼出氣丙泊酚濃度的實時監測也得以實現。丙泊酚吸入麻醉藥的呼出氣濃度監測具有無創便捷的優勢。特殊的生理狀態或麻醉管理可能影響胸外科手術中丙泊酚血藥濃度和呼出氣濃度監測的準確性。隨著相關研究的不算深入，未來可將丙泊酚血藥濃度和呼出氣濃度監測與計算機靶控輸注系統相結合，通過實時校正計算機靶控輸注系統的藥代動力學參數克服藥代動力學的個體差異，以更加準確地調整丙泊酚的血藥濃度，從而達到理想的麻醉效果；此外，還可與其他麻醉深度監測設備(如腦電雙頻譜和腦電圖)相結合，對麻醉深度進行多指標監測，提高丙泊酚靜脈麻醉的安全性。