多囊卵巢綜合征患者炎性標志物的特點

張 靜，孫子懿，劉 聰，邱 陽

(中國醫科大學附屬盛京醫院內分泌科，沈陽 110000)

高雄激素血癥是育齡期女性最常見的內分泌疾病，發病率為6%～15%[1]，其中最常見的雄激素過多的疾病是多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)。這種綜合征是由Ashtyn和Leventhal首次描述，大約影響10%的育齡婦女[2]。本病的臨床表現包括肥胖、月經異常、多毛、高雄激素血癥、高胰島素血癥等。PCOS是一種高度異質且病因復雜的疾病。現已被證實還與慢性低度炎癥反應有關[3-4]，PCOS患者無論有無肥胖，炎性因子水平均有不同程度的升高，而肥胖會加劇這種慢性低度炎癥狀態[5-6]。炎癥會導致肝臟對糖類的調節紊亂，降低骨骼肌對胰島素的敏感性，同時炎性因子可增加血脂水平，從而促進動脈粥樣硬化和心血管病的發生，其中C反應蛋白(C-reaction protein,CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、IL-18等是PCOS患者體內主要升高的炎癥標志物[4]。現就PCOS患者體內幾種主要炎性標志物的特點予以綜述。

1 PCOS與CRP

CRP主要是由肝細胞產生的急性期蛋白，在正常人血清中水平極低，當組織受損或存在感染時，CRP水平急劇上升，因此可用于多種臨床疾病的早期診斷[7-8]。CRP在慢性低度炎癥反應及氧化應激中起重要作用，而升高的CRP水平也與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和2型糖尿病的發生率呈正相關，因此高CRP水平常被認為是PCOS長期不良后果的潛在原因[4]。CRP為心血管事件風險的最強預測因子之一，其與較高的抗苗勒管激素和較低的性激素結合球蛋白有關。有學者認為CRP與IR之間的相關性呈體質指數(body mass index,BMI)依賴性，即主要與增加的中心多余脂肪有關[9]。研究表明，PCOS患者CRP水平升高可能與血管內皮受損有關，損傷的血管內皮可以激活炎癥反應系統，刺激肝臟合成CRP[10]。而CRP不僅是炎性疾病的制造者，還可以通過進一步激活單核細胞和內皮細胞來放大炎癥過程，一項薈萃分析顯示，CRP是PCOS慢性低度炎癥中最可靠的循環標志物[11]。CRP可反映血管內皮細胞的功能，其水平升高導致的慢性炎癥可引起血管內皮功能紊亂[12],而高CRP水平可能是PCOS的固有特征，故預防血清CRP水平升高或降低對PCOS患者有益[4]。

2 PCOS與TNF-α

研究表明，TNF-α是一種重要的多功能促炎細胞因子[13]，巨噬細胞產生這種細胞因子對內毒素血癥、炎癥和癌癥做出應答[6]。TNF-α可以刺激卵泡膜細胞增生，在調節卵泡期和黃體期卵巢的正常活動中起重要作用[14]。TNF-α不僅對血管內皮細胞具有直接損傷，還可以引起內皮功能紊亂，TNF-α通過增加血管收縮因子(內皮素等)的生成和釋放，減少血管舒張因子(一氧化氮等)的生成、釋放，導致血管調節因子失去平衡[15]。而編碼TNF-α的基因被認為是與PCOS相關的目標基因[16]，大鼠的TNF-α高表達，除誘導卵泡顆粒細胞凋亡、誘導卵泡膜間質細胞有絲分裂的刺激活性外，還能增加類固醇生成細胞的數量，導致PCOS的進展，因此在PCOS患者中顆粒細胞層厚度減少，卵泡膜厚度增加[2]。研究表明，PCOS患者較健康婦女TNF-α水平更高，TNF-α的升高與PCOS婦女的IR和雄激素過多直接相關，而與BMI無關[13]。有相關研究表明，TNF-α參與PCOS患者的雄激素代謝過程，與PCOS患者的高雄激素血癥相關，而且TNF-α的這種作用獨立于IR及肥胖之外[17]。也有研究表明與非肥胖的PCOS患者相比，肥胖患者血清TNF-α水平更高，提示TNF-α與PCOS患者的BMI有關[16]。

3 PCOS與IL-6

IL-6是一種脂肪細胞因子，由脂肪細胞及脂肪組織基質細胞產生[6]，同時也是一種重要的促炎和免疫調節因子，在人體內可發揮廣泛的生物學效應，與心血管疾病有關[9]，可調節各種細胞因子的分泌，促進T細胞活化和B細胞分化，IL-6在卵巢成熟和著床過程中起重要作用[14]。IL-6不僅可以刺激血小板源性生長因子生成，增加血管內皮細胞黏附分子表達，導致血管內皮結構損傷，還可以干擾血栓素A2與前列環素比值，引起血管收縮及血液高凝[15]。IL-6基因位于第7號染色體短臂上，含有5個外顯子和4個內含子,研究表明PCOS患者IL-6基因啟動子的多態現象與其發病有關，其中IL-6基因-174位點的G/C多態性與PCOS患病風險密切相關[18-20]。研究顯示，IL-6 信使RNA在多囊卵巢大鼠內臟脂肪組織中表達增加，而PCOS患者血清中IL-6水平也有不同程度的升高，IL-6水平升高與血糖升高、糖耐量降低和胰島素敏感性下降有關[5-6]。有研究發現，PCOS患者IL-6的水平獨立于患者的BMI，即IL-6的水平不受患者肥胖與否的影響[21]。IL-6通過改變絲氨酸-蘇氨酸激酶的活性，刺激、調控急性期蛋白的合成，激活下丘腦垂體軸及介導葡萄糖信號轉導障礙，在慢性炎癥、IR的發病機制中起關鍵作用[2]。

4 PCOS與IL-1β

IL-1β是IL-1家族中的一種強有力的促炎性細胞因子，其作用是調節炎癥級聯反應并促進其他細胞因子的產生，IL-1β主要由單核細胞和巨噬細胞產生，可表達前體蛋白，它與1型IL-1受體結合，在IL-1受體輔助蛋白募集后誘導強信號級聯反應。IL-1β在生殖系統中起重要作用，被認為是人類子宮內膜組織重構、排卵、受精、胚胎著床和蛻膜化的關鍵調節因子，通過影響卵泡的發育和成熟，參與女性的排卵過程。IL-1β還能促進胰島β細胞凋亡，誘發IR。有研究表明，IL-1β基因的等位基因E1與PCOS的發病有顯著相關性[22-24]。還有相關研究發現，PCOS肥胖患者IL-1β基因-511位點的T/T基因型頻率及T等位基因頻率高于PCOS非肥胖患者，IL-1ra基因I/V基因型頻率、V等位基因頻率也均明顯高于PCOS非肥胖組患者，因此可推斷IL-1β基因-511位點和IL-1ra的基因多態性可能是PCOS患者血清IL-1β、IL-1ra升高的遺傳學基礎，并且與PCOS患者的肥胖發生有關，即IL-1β基因-511位點攜帶T等位基因及IL-1ra基因攜帶V等位基因的PCOS患者發生肥胖的可能性更大[25]。有研究發現，PCOS患者的血清IL-1β水平明顯高于對照組，PCOS肥胖組的IL-1β水平顯著高于非肥胖組，提示IL-1β的水平可能與PCOS的發病具有相關性，且IR和肥胖可能會加重PCOS患者體內的炎癥狀態[23]。

5 PCOS與IL-18

IL-18是一種由193個氨基酸殘基構成的作用強大的促炎細胞因子[26]，可由多種細胞(如上皮細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞)分泌，也可由胰島細胞、脂肪細胞及腎臟細胞等少量產生，具有較強的誘導作用，IL-18通過激活巨噬細胞和T淋巴細胞[27-28]，誘導CRP、IL-6、TNF-α等細胞因子發生炎癥級聯反應，在炎癥反應中處于中心地位[21]，參與機體抗感染免疫及炎癥反應，在冠心病、糖尿病、心肌炎等各類疾病發病過程中發揮重要作用[29]。研究表明IL-18與IR存在相關性，是一種可引起IR的新型炎性因子，參與代謝綜合征的發生、發展[26]。有研究發現，PCOS患者血清IL-18水平不但與胰島素和IR指數呈正相關，證明IL-18與高血糖、高胰島素血癥相關，而且與總睪酮、黃體生成素、卵泡刺激素比值呈正相關，說明PCOS患者的血清IL-18水平與高雄激素血癥的發生有關[28]，但具體機制尚不清楚。有研究發現PCOS患者無論有無肥胖，血清IL-18水平均明顯高于正常婦女，提示血清IL-18可能與PCOS的發生、發展有關[29-30]。有分析表明，肥胖的PCOS患者血清IL-18高于非肥胖患者，提示其升高與PCOS患者的肥胖程度有關，因此血清IL-18水平可能成為預測PCOS的一種重要手段[27]。

6 PCOS與血漿纖溶酶原激活物抑制物1

血漿纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)是內源性纖溶系統的主要調節因子，同時也是一種炎癥蛋白，由血管內皮細胞和肝細胞產生，可明顯降低胰島素敏感性[18]。PAI-1在細胞外基質積聚、血栓形成、纖維蛋白溶解等方面具有重要的調節作用，PAI-1表達于人類顆粒細胞和卵泡膜細胞，與排卵時卵泡膜的溶解破裂密切相關；PAI-1可抑制胰島素信號的轉導，與IR形成密切相關。PCOS患者體內PAI-1的水平及活性均明顯高于正常婦女，PAI-1基因啟動子區的4G/5G基因多態性分布與正常人相比差異有統計學意義，因此4G/5G多態位點可能為基因轉錄調控因子的結合位點，4G等位基因附近有轉錄激活物作用位點，而5G等位基因附近不僅有轉錄激活物作用位點，還有轉錄抑制物的作用位點[31]。PCOS患者PAI-1基因啟動子區4G/4G基因型與正常人相比明顯增高，5G/5G基因型則低于正常婦女，推測4G基因型可能與PCOS的發病有關[32]。相關研究發現，PAI-1與IR、BMI、空腹血糖均呈正相關，說明PCOS患者尤其是肥胖型PCOS患者不僅存在糖代謝紊亂，還有纖溶機制異常[33]。PAI-1的活性升高還可抑制細胞外基質和纖維蛋白降解，促進血管基膜增厚，加速動脈粥樣硬化和血栓形成，因此其水平異常與心血管疾病的發生密切相關[34]。

7 PCOS與單核細胞趨化蛋白1

單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)主要由巨噬細胞及內皮細胞產生，屬于細胞CC趨化因子亞家族，是體內最強的趨化因子，調節單核細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞等遷移及浸潤，并將其募集至炎癥灶，介導炎癥反應。MCP-1也可誘導外周血單核細胞黏附、趨化并遷移至內膜下，吞噬脂質而轉化為泡沫細胞，促進血管平滑肌細胞增殖，參與動脈粥樣硬化、IR及糖尿病的發生、發展[35-36]。研究表明[35]，MCP-1信使RNA在PCOS患者的卵巢顆粒細胞中的表達明顯高于正常婦女，而MCP-1參與卵巢的排卵功能，并且此作用受體內性激素的調節。PCOS患者血清中的MCP-1水平也高于正常婦女，且差異有統計學意義，PCOS婦女血清中的MCP-1水平與IR指數呈正相關，提示MCP-1可能參與PCOS患者IR和高胰島素血癥的病理生理改變。有研究認為，PCOS患者MCP-1的改變主要與BMI及三酰甘油相關[37]，但也有研究證明體重正常的年輕PCOS患者體內MCP-1水平高于正常人群，而且MCP-1水平與黃體生成素、雄激素及CRP呈正相關[36]。

8 各炎性因子之間的相互作用

外周和卵巢原位炎癥可能是PCOS患者的初始病理生理改變，而這些細胞因子在PCOS的發病及發展中并不是孤立發揮作用，而是相互影響、相互促進。有研究發現，PCOS患者的血清及卵泡液中炎性細胞因子水平均顯著增加，其原因可能是炎性因子通過血清-顆粒細胞屏障從循環中滲透進入，也可能與PCOS患者卵巢顆粒細胞中各類炎癥介質的基因表達增加、合成增多有關，以上原因導致循環中增多的炎癥細胞(單核細胞、巨噬細胞等)在卵巢組織、卵泡內局部浸潤增加[38]。PCOS患者體內過高的雄激素可增加單核細胞等炎癥細胞對血糖的敏感性，在誘導單核細胞激活的同時，也可促進卵泡液微環境中單核細胞生成、釋放TNF-α及IL-6，而局部的TNF-α增高可促進卵巢顆粒細胞增生，促進卵巢卵泡膜細胞產生更多的雄激素，形成惡性循環，不斷激發亞急性炎癥反應過程。而各類細胞因子也可形成關聯的網絡交互作用，導致炎癥的發生及加重[38]。TNF-α和IL-6通過淋巴細胞和巨噬細胞分泌，這些細胞因子又能激活巨噬細胞和淋巴細胞，促進細胞因子的進一步分泌，從而形成惡性循環，也可引起下丘腦-垂體-卵巢軸紊亂[39]。CRP可促進TNF-α釋放，不僅可干擾胰島素的早期信號轉導，抑制脂肪生成，增加脂肪分解以及PAI-1的分泌，還可抑制葡萄糖轉運體4和過氧化物酶體增殖物激活受體的表達，從而加重IR[10]。IR可能改變單核細胞的環境，從而使這些細胞產生的IL-6增加，IL-6可誘導肝細胞產生CRP，從而導致炎癥進一步加重[6]。

9 小 結

PCOS患者體內的炎癥狀態與感染或自身免疫性疾病引起的炎癥不同，其不具有局部紅腫熱痛或發熱等全身表現，而PCOS患者體內CRP、IL-6和TNF-α等多種炎性因子水平升高，證實了PCOS是一種炎癥性疾病或存在一種長期的慢性低度炎癥狀態。近年來，關于PCOS患者體內慢性低度炎癥狀態越來越受到重視，而這種炎癥狀態涉及PCOS的發病及進展，并加重了并發癥，因此對其早期預防和治療非常關鍵。由于CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β等因子常用來預測糖尿病、動脈粥樣硬化及肥胖癥等，推測PCOS患者患糖尿病、冠心病或肥胖癥的概率更高。上述生物標志物不僅有助于預測PCOS患者未來發生代謝性疾病和心血管疾病的風險，也可以反映PCOS患者在治療過程中炎癥的控制程度，因此在疾病的診斷及治療過程中監測炎癥標志物非常必要，而針對上述炎性因子的作用靶點進行干預可能為治療PCOS提供新思路。