基于藥物經濟學的癌癥治療研究現狀

何曉鳳

目前，治療癌癥產生的醫療費用已造成全球沉重的經濟負擔，而通過藥物經濟學的方法科學評估并有效配置醫藥資源，在癌癥治療領域尤為重要。本文將從癌癥流行病學及衛生經濟現狀、藥物經濟學概述及藥物經濟學在癌癥治療領域的應用三方面出發，做一綜述。

1 癌癥流行病學及衛生經濟現狀

隨著世界人口老齡化，人類壽命的延長以及疾病譜的變化，人類對衛生服務的需求越來越大。據美國醫療保險和醫療補助服務中心預計，到2019年，美國醫療衛生總費用將達到4.3萬億美元，占國民生產總值(gross domestic product,GDP)的19.3%[1]。而在中國，2018年的醫療衛生總費用達57 998.3億元，人均醫療衛生費用為4 148.1元，衛生總費用占GDP的6.4%，其中住院患者人均藥品總費用占衛生總費用的28.2%，門診患者占40.9%[2]。因此，醫療衛生支出已成為全球社會資源配置的主導項目之一，有效控制藥品費用進而減少衛生總費用在中國尤為重要。

在高額的醫療衛生支出中，其中一項快速增長的費用即是癌癥照護。據統計，2018年，在全球范圍內，約有18 100 000例新發癌癥患者和9 600 000例癌癥死亡患者[3]。而作為全球人口大國的中國，癌癥已成為繼心腦血管疾病之后主要的死亡原因和公眾健康問題[4]。

盡管癌癥照護僅占總體醫療費用的一小部分，但卻是整體醫療保健成本中增長最快的。造成這一現象的原因有以下幾個方面：(1)由于人口老齡化和其他死亡相關疾病的管控，癌癥的發病率和死亡率逐年上升；(2)與癌癥治療相關的昂貴的新藥、先進的放療技術和手術的介入；(3)昂貴的檢查手段的介入[5]。

因此，在2012年，美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)確定了五種不受高水平證據支持的癌癥常見臨床實踐清單，涉及昂貴的、廣泛使用的檢查和干預措施，目的是改善癌癥護理和降低成本[1]；2013年ASCO進一步規范了臨床癌癥實踐常見問題管理的前五項干預措施清單，目的是識別癌癥醫學領域很少或沒有益處，但又常用的檢查、治療或干預措施[6]；2015年ASCO發布了一個“評估癌癥治療方案價值的概念框架”的申明[5]，以評估癌癥治療的價值；同年，歐洲腫瘤內科學會(European Society of Medical Oncology,ESMO)亦發布了ESMO臨床效益量表以對抗癌新藥的臨床效益進行分級評估，以期在癌癥治療的重要公共政策問題上，幫助合理利用有限的公共和個人資源來提供具有成本效用和可承受的癌癥治療[7]。

綜上所述，目前癌癥治療的高額費用已成為全球性衛生經濟問題，而通過藥物經濟學的方法來科學評估并有效配置癌癥治療相關醫藥資源顯得極其重要。

2 藥物經濟學概述及應用范疇

2.1 藥物經濟學概念

藥物經濟學是20世紀六七十年代起源于美國的一門現代應用經濟學，它集經濟學、衛生經濟學、流行病學和生物統計學等多門學科的評價成果與方法，研究醫藥領域有關藥物資源利用的經濟問題和經濟規律，研究如何提高藥物資源配置和利用率，以有限的藥物資源實現健康狀況的最大程度改善[8-9]。

2.2 藥物經濟學主要內容

成本(cost)和健康產出是藥物經濟學評價的兩大要素。成本包括所有直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本。健康產出的測量指標包括效果(effectiveness)、效用(utility)和效益(benefit)三類。其中效果是指干預措施在自然狀態，即非試驗的現實條件下，對患者產生的治療結果；效用指的是患者或社會對于某種干預措施所帶來的健康結果的一種偏好，一般使用質量調整生命年(quality-adjusted life year，QALY)或質量調整預期壽命(quality-adjusted life expectancy，QALE)作為衡量標準；而效益是用貨幣單位對健康產出的量化測量[8]。

藥物經濟評價方法眾多，《中國藥物經濟學評價指南》建議優先考慮成本效用分析(cost-utility analysis,CUA)或成本效益分析(cost-benefit analysis, CBA)，同時必須報告增量成本效果比(incremental cost effectiveness ratio,ICER)，即干預措施與對照措施的相對成本和效果之差的比值[8]。

在增量分析中，世界衛生組織(World Health Organization,WHO)建議將人均GDP的3倍作為每增加一個QALY的意愿支付(willingness to pay,WTP)閾值。其評價標準為：ICER<人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP3倍人均GDP，增加的成本不值得[8]。

2.3 藥物經濟學應用范疇

近幾年，藥物經濟學和衛生技術評估在全球蓬勃發展，目前已廣泛應用于臨床路徑[10-11]、新藥研發[12]、醫保目錄[13-14]、藥品采購[15]、價格談判[16-17]和仿制藥品一致性評價[18]等方面，而在那些不斷上升的成本可能會破壞整個系統的可持續性的領域，尤其在癌癥治療領域的應用與發展尤為明顯。

3 藥物經濟學對癌癥治療的影響

隨著癌癥診治的不斷發展，癌癥治療相關新藥不斷被批準和使用。一項基于2016年9月的美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)數據庫的研究顯示，FDA在2016年批準了12種，2015年批準了30種新的抗癌靶向藥物或現有藥物新的適應證[19]。這些新藥從根本上改變了對特定癌癥的治療，大大改善了癌癥患者的生活質量。但是這些新藥的價格相當昂貴，并由此帶來了藥物研發時間成本和患者支付能力之間的巨大挑戰。因此，任何一項新的治療方案均需評價其臨床獲益和成本[20]，這已成為時代發展的需求。

基于上述原因，筆者對近年來藥物經濟學在癌癥治療領域的發展應用作一系統綜述，探討藥物經濟學對癌癥治療的影響。

3.1 藥物經濟學對癌癥臨床治療策略的影響

3.1.1 對結直腸癌個體化醫療策略的影響

結直腸癌是一種多因子疾病，遺傳成分約占所有患病因素的6.0%，此外，基因突變使得某些癌癥對特定治療反應不夠敏感。因此，將患者分成不同的治療亞組是一種有效的分層策略以改善患者的臨床治療效果[21]。

對于Ⅱ期、T3、錯配修復功能完整(mismatch-repair-proficient,pMMR)的結腸癌患者，一項經濟分析預測，對比美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推薦的標準輔助化療，這部分患者進行12基因篩查將會改善臨床預后，同時降低醫療費用[22]。基于這一預測結果，Alberts等[23]從第三方付款人的角度比較了12基因篩查與基于真實世界的輔助化療的成本效用。結果顯示，在接受了12基因篩查后，醫生根據篩查結果預測的復發風險，會建議減少22.0%的輔助化療，從而降低了醫療成本，同時提高了患者的生活質量。這一結果為Ⅱ期、T3、pMMR的結直腸癌患者提供了化療前進行12基因篩查的治療策略。

對于轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)，近年來在治療方面取得的主要進步體現在增加了血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)的靶向治療方法，并將貝伐單抗(Bevacizumab,Bev)、西妥西單抗(Cetuximab,Cetux)和帕尼單抗(Panitumumab)聯合FOLFOX或FOLFIRI化療定為RAS野生型的mCRC患者公認的一線治療方案[24]，從而帶來了mCRC患者顯著的生存獲益，但也顯著增加了治療的經濟影響。而后，多項研究證實，KRAS和BRAF突變與EGFR抗體的耐藥性有關[25-26]。基于此，Behl等[27]通過藥物經濟學方法評估得出，與未進行基因突變檢測的抗EGFR治療相比，增加KRAS測試可為每位mCRC患者大約節約7 500美元，而增加BRAF測試可能額外節約1 023美元，且患者預期的存活率幾乎沒有降低。因此，在化療聯合EGFR抑制劑前進行KRAS和BFAF突變篩選的策略可以改善EGFR治療的成本效用。

3.1.2 對結直腸癌治療指南的影響

對于mCRC，靶向治療聯合不同方案化療的成本效用已成為大家關注的熱點。在2015年ASCO年會上，Schrag等[28]報道了化療聯合不同靶向藥物一線治療KRAS野生型mCRC患者的成本效用分析。該研究以美國健康醫療標準體系評估治療費用，生存數據及不良反應取自CALGB/SWOG 80405研究[29]。分析結果顯示，一線治療KRAS野生型mCRC，化療聯合Bev較化療聯合Cetux療效相似但費用更低。次年，Zhou等[30]從中國全社會角度評估了KRAS/擴展RAS野生基因檢測和靶向藥物治療方案選擇的藥物經濟學。分析顯示，在mCRC化療聯合Cetux/Bev靶向治療前，進行全RAS檢測比KRAS檢測更經濟、更有效，且化療聯合Bev方案在全RAS檢測患者中(RAS-Bev方案)最具成本效用；此外，在RAS野生型患者中，FOLFIRI聯合Bev最具成本效用。同年，Riesco-Martínez等[31]從成本效用的角度比較了初始不可切KRAS野生型mCRC患者使用不同靶向治療最優化順序。結果顯示，當WTP閾值>130 000美元/QALY時，“1L：FOLFOX/FOLFIRI+Bev，2L：FOLFOX/FOLFIRI；3L：EGFRI+irinotecan”治療策略最具成本效用，而以目前的價格，相對于Bev，在mCRC一線治療中使用EGFR抑制劑不具成本效用。基于上述研究，在2017年結腸癌的NCCN指南中新增加了治療的藥物經濟學分析建議：在一線mCRC治療中，Bev或許較EGFR抑制劑具有更優的成本效用[32]。

3.1.3 對肺癌靶向治療策略的影響

肺癌是全球發病率和死亡率最高的癌癥，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的85.0%，其對衛生保健系統具有重大的臨床和經濟負擔[33]。目前，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼是晚期EGFR突變的NSCLC患者一線治療的最佳治療選擇[34]。LUX-Lung 7研究在全球首次比較了不可逆ErbB家族阻斷劑阿法替尼和可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼一線治療進展期EGFR陽性NSCLC的療效，并證實與吉非替尼相比，阿法替尼顯著改善了初治的EGFR陽性進展期NSCLC的生存[35]。基于此研究，Chouaid等[36]進一步評估了阿法替尼和吉非替尼的成本效用。分析結果顯示，對于初治的EGFR陽性進展期NSCLC，阿法替尼與吉非替尼相比，ICER為45 211歐元/QALY。在WTP閾值為70 000歐元/QLAY的情況下，阿法替尼更具有經濟性。這一結果對EGFR陽性的進展期NSCLC患者一線臨床治療決策具有潛在的重要意義。

3.1.4 對乳腺癌靶向治療策略的影響

人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的過度表達發生于20.0%～25.0%的乳腺癌患者[37]，HER2二聚酶抑制劑是針對HER2受體的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗(Trastuzumab)是第一個被批準并且被證實可以顯著改善HER2陽性轉移性乳腺癌(metastatic breast cancer,MBC)患者預后的人源化單克隆抗體[38], 它通過阻斷HER2同源二聚化而抑制癌癥的信號傳導，而帕妥珠單抗(Pertuzumab)可以阻斷HER1,HER3和HER4的異源二聚化而抑制癌癥的信號傳導[39]。多個大型隨機對照試驗證實，曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療HER2過表達的轉移性或非轉移性乳腺癌，比單獨使用曲妥珠單抗能帶來更大的臨床獲益[40-42]，但是雙靶向聯合治療帶來的經濟成本也是相當大的。基于CLEOPATRA研究[41]， Durkee等[43]評估分析了多西他賽聯合曲妥珠單抗(TH方案)一線治療MBC基礎上聯合帕妥珠單抗(THP方案)的成本效用。結果表明，帕妥珠單抗的增加帶來了0.6 QALY的延長，但是新增了472 668美元/QALY的成本，這明顯高于100 000美元/QALY的WTP閾值。因此THP方案具有很好的臨床效果，但是不具有成本效用。這一研究結果，讓我們能更理性地對待MBC雙靶向治療。

3.1.5 對肝癌綜合治療策略的影響

對于原發性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，不同治療手段在不同分期的肝癌患者中均可運用，但其花費成本仍不是很明確。Shaya等[44]研究分析了2000年～2007年美國的新發HCC患者不同治療方式的成本和效果。共11 047名患者納入觀察，隨訪至2009年，按治療方式不同分為肝移植組、手術切除組、介入治療組、放療組、化療組和無治療組。研究結果表明，肝移植或切除的患者具有明顯的生存優勢；此外，接受過治療的患者與未接受治療的患者相比，存在明顯的生存優勢。在治療成本方面，未經治療的患者在診斷為HCC后的醫療費用累計為23 600美元～38 300美元，全身化療和放療患者的平均累積醫療支出幾乎翻了一番，接受肝臟介入治療的患者費用為69 000美元～97 500美元，肝切除患者約125 000美元，肝移植患者約207 000美元～244 500美元。成本效用分析結果顯示，在早期和分期不明HCC患者中，手術切除最具成本效用，而肝移植成本效用最低；在Ⅳ期HCC患者中，肝臟介入治療比化療或放療更具成本效用。該研究結果對于臨床實踐、醫療機構和政府部門在原發性HCC的管理和治療決策方面均提供了有意義的信息。

綜上，在癌癥臨床實踐工作中，通過藥物經濟學的方法測量、分析和評價，可以選擇更具社會經濟效益的治療方案，以優化抗癌治療策略，為臨床合理用藥提供科學依據。這更符合中國國情，有利于醫患溝通的開展，有利于優化患者和醫生的治療決策。

3.2 藥物經濟學對癌癥治療藥品定價的影響

近年來，抗癌靶向治療藥物不斷被批準，而衛生決策者考慮如何處理高價藥品時最關注的問題是該藥物的價格與其目前的收益是否存在關聯。因此，英國國家健康與臨床卓越研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)通過考慮有效性和成本，對藥物定價做決定，其使用一個共同的價值閾值來確定哪些藥物適合納入醫保；在德國，衛生保健質量和效率研究所使用了一個參考價格系統, 除非一種新藥比現有的最好藥物更有優勢，它將與該藥以同樣的水平報銷，同患者自付的額外費用相同[45]。ASCO近年宣布了不同癌癥藥物治療的記分卡，根據它們的療效、副作用和成本來對它們進行排名[5]。這些行動可能會導致藥品定價的變化，而以更符合他們所提供的效益的價格來支付藥品的費用將是一項挑戰。

3.3 藥物經濟學對癌癥治療醫保目錄的影響

藥物經濟學在醫保決策中的應用包括藥品準入和支付標準的確定，有助于醫保從“療效導向”的角度對其目錄藥品進行有效管理[14]。1992年，澳大利亞率先實行藥品報銷的藥物經濟學評價制度，隨后瑞士、加拿大安大略省和美國的一些私人保險公司也實行了藥品報銷的藥物經濟學評價制度，目前藥物經濟學的應用已成為域外醫保制度中不可或缺的一部分[13-14]。

眾所周知，Bev是一種靶向VEGF的單克隆抗體，與化療方案聯合能夠延長mCRC患者的生存期，因此在臨床指南中被推薦用于mCRC的治療。然而，在2007年，英國NICE對mCRC使用化療聯合Bev進行了藥物經濟學評價，結果顯示化療聯合Bev與單純化療相比，具有較高的花費和較低的臨床獲益[46]，因此不推薦Bev進入英國國家衛生體系藥品目錄。

2017年，中國人力資源和社會保障部確定將44種昂貴藥品納入國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄談判范圍，這些藥品多為臨床必需，療效確切的專利、獨家藥品，但是市場價格昂貴，其中近一半為抗癌靶向藥物，涵蓋了肺癌、胃癌、結直腸癌等常見癌癥。最終36種藥品談判成功，與2016年平均零售價相比，談判藥品的平均降幅達到44.0%，最高的達到70.0%。其中價格談判過程中重要的一步是對同類藥品的價格(成本)、療效和效果進行藥物經濟學評價比較研究[47]。

由此可見，藥物經濟學對癌癥醫保目錄制定具有重大意義，有利于控制藥品費用，節約醫保基金，在更好地保障參保人員臨床用藥需求的同時保證醫保基金平穩運行。

4 結語

近年來，在癌癥的診斷和治療方面有著突飛猛進的進步，特別是在癌癥靶向治療和免疫治療方面。癌癥相關新的技術和藥物不斷被批準和使用，但是其價值卻是值得商榷的。因此，應用藥物經濟學充分評估新的干預措施所帶來的成本、效果和安全性等，極其重要。

藥物經濟學正努力跟上抗癌治療發展的步伐，目前已廣泛應用于癌癥臨床治療策略、臨床路徑與指南、醫患溝通、新藥研發、衛生技術評估、價格談判以及醫保目錄制定等衛生政策方面。但是，我國癌癥領域藥物經濟學研究質量整體較低，未來任重道遠，需要不斷地應對挑戰和政策創新，才能為醫生和癌癥患者提供更具性價比的治療決策，為醫療衛生資源的有效配置提供更科學的決策依據，并實現癌癥治療的精準醫療。