臨床研究之倫理治理框架： Emanuel八個“倫理原則”的審辨*

何玲玉 王 玥 李閃閃 張新慶

2008年，國際知名生命倫理學者、時任美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)生命倫理學研究部主任的Emanuel等主編的《牛津臨床研究倫理教程》(TheOxfordTextbookofClinicalResearchEthics)基于所謂八個倫理原則的分析框架，提出了臨床研究應遵循的倫理基準(benchmarks)。本文通過考察這些倫理原則的具體內涵、相互聯系以及它們與現有國內外研究倫理準則的吻合度，指出了合作伙伴、獨立審查、科學有效性等并非真正意義上的倫理原則，而是一些值得深入探討的臨床研究倫理治理理念?！爸卫怼?governance)可以被界定為一種在共同價值目標驅動下的有效的管理和監(jiān)管體系。它是通過正式和非正式的規(guī)則或授權來做出決定或集體行動，實現受試者、臨床研究機構、倫理委員會在責任和資源等方面的公平分擔，增強臨床研究的效率，提高臨床研究競爭力，并有效保護受試者權益[1]。在臨床治理理念的指引下，本文會重新審視、統(tǒng)籌和修正Emanuel倡導的倫理原則和治理理念，呼吁我國應盡快構建一個合乎倫理規(guī)范的臨床研究治理框架。

1 國際臨床研究倫理準則的相對性

在國際范圍內，世界醫(yī)學會發(fā)布的《赫爾辛基宣言》(2013年)[2]和國際醫(yī)學組織理事會(Council for International Organization of Medical Sciences,CIOMS)與世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)合作制定的《涉及人的健康相關研究倫理準則》(2016年)[3]為臨床研究提供了權威的倫理準則。在國家層面，印度醫(yī)學研究委員會編制了《涉及人的生物醫(yī)學和健康研究的國家倫理準則》(2017年)與其前三個版本在內容和標題上均有較大不同[4]。我國原衛(wèi)生部2007年出臺了《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法(試行)》，原國家衛(wèi)生計生委于2016年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》運行兩年后，再次征求修改意見。國際和國內臨床研究倫理準則文件的制定和不斷修訂的主要原因是：針對日新月異的醫(yī)學臨床研究所引發(fā)的倫理、社會和監(jiān)管問題，確立完備而詳細的倫理準則，為倫理審查提供可操作的指導意見，更好地保障受試者的合法權益，負責任地開展臨床研究。

需要指出的是，盡管《赫爾辛基宣言》和《涉及人的健康相關研究倫理準則》不斷更新，但圍繞某些具體條款的倫理爭議不斷。例如，CIMOS/WHO發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學研究的國際倫理準則》(1993年)建議，臨床Ⅰ期和Ⅱ期藥物臨床試驗應首先在發(fā)起國進行，然后才能在發(fā)展中國家進行；但因遭到發(fā)展中國家的強烈反對而在2002年的修訂版中被刪除；2016年CIOMS/WHO的修訂版把該倫理準則的名稱改為《涉及人的健康相關研究倫理準則》，并要求外部贊助的研究應回應東道國的醫(yī)療需求和優(yōu)先事項，任何經證實的產品如藥品都應合理地提供給該受試人群或社區(qū)，但這些道德要求很難應用于實踐當中[5]。此外，《赫爾辛基宣言》(2013年)是為針對醫(yī)生開展臨床研究而制定的，強調了作為研究者的醫(yī)生既要開展好的臨床研究又要加以自我管理，而《涉及人的健康相關研究倫理準則》則是針對各類健康相關研究者制定的[6]。

考慮到國際臨床研究倫理準則各有側重，隨著醫(yī)學發(fā)展和社會進步，不少國家在制定適合自身特點的倫理準則，不少學者也在思考這些研究倫理準則條款的具體目標以及這些倫理準則背后的基本倫理原則的深刻內涵。例如，Menikoff等[7]指出，美國普通法新修改后的知情同意規(guī)定，研究者要更好地滿足潛在受試者的需要。再如，2017年美國科學院和醫(yī)學院發(fā)表報告稱只要滿足充滿活力的且有效的監(jiān)管體系，應該允許開展預防那些嚴重的單基因遺傳疾病的臨床試驗，為此提出了應遵循“促進福祉、透明原則、應盡責任、科學誠信、尊重個人、公平、國際合作”七項原則[8]。鑒于現有研究倫理準則的可變性，有必要深入探討臨床研究倫理準則背后的相對穩(wěn)定的倫理原則以及基于倫理原則的臨床研究治理框架。

2 Emanuel的臨床研究倫理原則辨析

2.1 八個倫理原則的形成過程

Emanuel等[9]于2000年發(fā)文提出了七項臨床研究倫理要求：社會或科學價值、科學有效性、公正選擇受試者、適宜的風險-受益比、獨立審查、知情同意、尊重潛在的和在冊的受試者。該文闡述了這些倫理要求的普遍性和必要性，闡述了這些倫理要求所蘊涵的價值，試圖回應臨床研究中的倫理難題。Emanuel也承認，這些倫理要求需要與不同社會文化背景下的臨床研究情形相結合，才能有效指導實踐。例如，尊重受試者要因文化而異，有時在獲得個體受試者的知情同意之前，必須先征得社群長者的認可。

2004年，Emanuel等[10]又結合在發(fā)展中國家開展臨床研究的場景，增加了一項新的內容——“合作伙伴”，把“社會或科學價值”簡化為“社會價值”，把“尊重潛在的和在冊的受試者”簡化為“尊重受試者”；最大的變化是將之前“倫理要求”的表述調整為 “倫理原則”，增加了更為具體的 “倫理基準”內容。不過，文中并未論述這些倫理原則和倫理要求的區(qū)別。2008年，Emanuel等[11]主編了《牛津臨床研究倫理教程》一書，進一步闡述了八個倫理原則和三十五條相應的倫理基準。該教程邀請數十位在歐美國家知名的生命倫理學專家撰寫論文，豐富和拓展了這些倫理原則和基準的內容，在章節(jié)安排中也貫穿了這些倫理原則的內容。

總體而言，Emanuel等所提出的這些臨床研究倫理原則中，社會價值、科學有效性、公平的受試者選擇、適宜的風險-受益比以及尊重受試者均體現了實質倫理內容，而獨立審查和知情同意是程序倫理方面的要求，旨在減少利益沖突的可能性，最大限度地實現研究與受試者權益的契合。不同國家或地區(qū)對自身社會風險接受程度存在差異，對一項臨床研究潛在風險以及風險-受益比的接受程度也不盡相同。這些普遍的倫理原則應適應不同的社會文化環(huán)境。

然而，Emanuel等的倫理原則和倫理基準采取項目清單式的要點羅列，沒有解釋這些倫理原則之間的關系。這直接導致了如下疑惑：為何把“合作伙伴”和“獨立審查”視為倫理原則？為何要把“知情同意”從“尊重受試者”分離出來？此外，每一個倫理原則均給出了倫理基準，但未闡述清楚八個倫理原則與基準之間的內在聯系。這些倫理原則與《赫爾辛基宣言》和《涉及人的健康相關研究倫理準則》中的倫理準則有何內在聯系，這些均未能得到澄清。

2.2 八個倫理原則之間的內在聯系

Beauchamp和Childress在其經典名著《生物醫(yī)學倫理原則》(PrinciplesBiomedicalEthics)中充分闡釋了尊重、有利、不傷害、公正四項倫理原則的內涵，并在一定程度上解釋了這些原則之間的相互關系?！杜＝蚺R床研究倫理教程》一書的作者詳細展開了Emanuel倡導的八個倫理原則。那么，這些倫理原則之間有著怎樣的內在聯系呢？這些原則之間的關聯性見表1。

首先，“社會價值”和“科學有效性”兩條原則，是開展臨床研究的前提。一項臨床研究如果不具備潛在的社會價值、沒有設計方案科學有效性，就失去了科學研究的基礎，不應當開展。而科研人員要按照嚴格的準入和排除標準，保證受試者承擔的風險與受益比是可接受的，并取得受試者的知情同意；這些倫理考慮都是實現研究者和受試者之間互信互利的基礎，因此，是否公正地選擇了受試者、風險-受益比是不是適宜、有沒有開展合格的知情同意均能夠幫助判斷本臨床研究是不是具有社會價值和科學有效性。

表1倫理原則之間的內在聯系

序號倫理原則 相關倫理原則 1合作伙伴2,3,4,5,7,82社會價值3,5,7,83科學有效性2,4,5,74公正選擇受試者1,2,5,65適宜的風險-受益比1,2,5,6,76獨立審查1,2,3,4,5,7,87知情同意1,3,4,5,6,88尊重受試者1,3,5,6,7

第二，“公正選擇受試者”、“適宜的風險-受益比”、“知情同意”和“獨立審查”四條原則，則是在具體的臨床研究的審查階段，確保臨床研究合乎倫理的關鍵判斷標準。倫理審查是保障臨床研究科學有效性、實現社會價值的重要手段，也是確保研究者和受試人員之間建立良好伙伴關系、保障受試者權益的外在關鍵環(huán)節(jié)。在研究項目的倫理審查過程中，公正選擇受試者、知情同意、適宜的風險-受益比將是重要內容。在此，Emanuel還突出強調了倫理審查的獨立性，這是防范潛在利益沖突、有效遵循基本倫理原則的機制保障。

第三，“尊重受試者”和“合作伙伴”則是對于臨床研究人員的原則性要求，貫穿在臨床研究設計、審查和實施的整個過程，與其余原則互相支撐、互為補充。讓不符合醫(yī)學標準的患者入組，將是不科學地選擇受試者，也會不公平對待受試者。知情同意體現了對受試者的尊重，是倫理審查和追蹤審查的要求，體現了伙伴關系，實現公正選擇受試者、風險-受益比公正分擔和實現社會價值的基礎。在Emanuel的分析框架中，尊重受試者與知情同意分別作為兩個原則。研究方案具有科學有效性和適宜的風險-受益比是尊重受試者的底線要求。而倫理委員會對上述倫理關鍵判斷標準的獨立審查也是確?；锇殛P系的核心環(huán)節(jié)。

誠然，這八個原則豐富了我國《醫(yī)學倫理學》教科書中關于倫理原則的內容，也為機構倫理審查提供了具有較強操作性的指南；但是，Emanuel并沒有系統(tǒng)論述這八個倫理原則內涵及其相互關聯性，而其中有些原則并不符合理論意義上倫理原則的要件，導致了理解上的困難乃至混亂。此外，每一個原則對應的基準也并不完整。

2.3 八個倫理原則與研究倫理指南的關聯性分析

《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》(2016年)、《赫爾辛基宣言》(2013年)相關倫理準則是否包含了Emanuel的八個倫理原則的具體內容呢？此外，我國原國家衛(wèi)生計生委《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(2016年)在哪些條款中包含了這八個倫理原則的具體內容呢？這些問題的解答詳見表2。

表2八個倫理原則與現有倫理指南的相關性

序號原則 《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》(2016年)《赫爾辛基宣言》(2013年)《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》 (2016年)1合作伙伴1,2,3,5,7,8,13, 14,15,20,244,5,9,13,15,19,20,35,361,18(3),18(6)2社會價值1,3,6,13,14,20,244,15,35,36,3718(2),18(4),20(8),20(12),22(1),36(3)3科學有效性1,5,6,8,21,2212,21,22,33,3720(1),22(2)4公正選擇受試者2,3,15,17,18,19,2113,14,19,2018(3),18(6),22(3),22(6)5適宜的風險-受益比3,4,15,17,18,19,20,22,257,8,11,14,16,17,2018(2),22(1),22(4)6獨立審查8,11,12,15,20,22,23,2510,237,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19, 20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,327知情同意 2,6,7,9,10,11,12,16,17,18,19,2125,26,27,28,29,30,31,3218(1),22(5),33,34,35, 36,37,38,398尊重參與者2,11,12,227,9,21,26,31,3418(4),20(1),22(1),36(4),36(5),36(6)

注：上表中的數字為《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》(2016年)、《赫爾辛基宣言》(2013年)、《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(2016年)等政策文件中相應條款的編號

這八項倫理原則在上述三個研究倫理政策文件中都得到了很好的體現，再次表明了這些原則在指導臨床研究的普適性。需要指出的是，表2中的兩個國際研究倫理準則尚未將“合作伙伴”作為原則之一，但在具體表述中提及到這一關鍵詞。我國的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(2016年)主要是在操作層面討論倫理審查的內容和原則，并沒有從臨床研究的總體上考慮研究者和受試者之間的伙伴關系。不過，越來越多的研究涉及范圍已從個人層面擴大到社區(qū)，良好的合作伙伴關系對于涉及人的生物醫(yī)學研究的開展更具有意義。

表2揭示了如下特點：第一，倫理指南提及最多的依次為“知情同意”和“社會價值”，這些開展臨床研究的核心價值和必要標準是對受試者自主性的保證和尊重以及對臨床研究開展的必要性的考量。第二，兩大國際倫理指南對于“獨立審查”的要求較少，尤其是《赫爾辛基宣言》是從臨床醫(yī)生的角度指導人體試驗；在“尊重參與者”方面，我國的審查辦法具體規(guī)定了受試者信息及其參與、知情同意、退出權利的保護的規(guī)定，而兩個國際倫理準則均作了較為精簡的歸納總結。第三，“合作伙伴”原則在《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》)中涵蓋的條款最多，《赫爾辛基宣言》及《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》相對較少，體現了國際上對于科學研究開展中合作伙伴關系的重視程度愈加明顯。第四，兩大國際文件中對“科學有效性”和“適宜的風險-受益比”這兩項原則規(guī)定較為詳盡，而我國的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》規(guī)定相對較少。

Emanuel等提出這八個倫理原則及三十五個倫理基準試圖構成一個完備的分析框架，但在實際應用過程中，來自健康、經濟、社會和文化方面的差異會限制其應用，需要對不同的基準給予相應權重或優(yōu)先考慮進行動態(tài)調整。加之諸如“合作伙伴”、“獨立審查”、“科學有效性”等并非嚴格意義上的倫理原則，因而，筆者認為，Emanuel所構建的是一個有內在缺陷的基于倫理原則的分析框架，因為其并沒有對這八項內容為什么應當且能夠成為原則做出充分的論證，也沒有對這八個倫理原則之間的維度差異做出合理的解釋。

3 關于臨床研究治理的幾點思考

臨床治理是一個讓醫(yī)學科研組織肩負責任、持續(xù)地改進臨床服務的質量，確保高標準的醫(yī)療照看水平的體系[12]。本文引入“臨床治理”的理念，把Emanuel所說的倫理原則(如合作伙伴、社會價值、獨立審查)視為臨床研究的治理原則，由此拓展了其適用范圍，也避免了在表述上的混亂。

3.1 引入“臨床研究治理”理念的必要性

臨床研究治理概念是新穎的，內容也是復雜的，但是其倫理治理框架并不需要全新構建?，F有的政策法規(guī)、科研管理方式、倫理審查等方面已經具備了治理的元素[13]。臨床研究治理的目標是要達到“善治”。臨床研究中的善治要平衡臨床研究和應用、科學家志趣、公眾健康需求之間的關系，遵循政策法規(guī)，尊重和保護受試者的權益，維系公眾對醫(yī)學研究的信任[14]。 例如，Harvey和Salter[15]以人獸嵌合體研究為例，借助“預期治理”(anticipatory governance)的概念，論證了考慮人類尊嚴的善治會促進好的科研安全有序開展。而Emanuel的八項倫理原則雖然在邏輯和緯度層面還有缺陷，但是從臨床治理的理念來看，它提供了一個較為全面的框架來指導臨床研究的倫理行為，能夠為臨床研究的設計、倫理審查和實施過程中有效的管理和監(jiān)管體系的建設起到明確的指引作用，促進臨床研究在平等合作的環(huán)境下開展，降低了受試者被剝削的可能性，推動臨床研究合乎倫理地開展。

3.2 追求社會價值和科學有效性是臨床研究治理的前提

開展臨床研究的基本目的是要在不侵犯潛在受試者的合法權益的前提下實現社會價值，由此就要做到科學有效性、可接受的風險-受益比、知情同意。醫(yī)療機構和研究者不可假借實現社會價值而漠視受試者的權益，而缺乏科學有效性的研究方案會給受試者帶來本可避免的風險，無法實現社會價值。與健康相關的研究中的許多利益相關者依賴于研究結果，這些活動和決定影響到個人和公共健康、福利和有限資源的使用。研究人員和資助者必須確保解決問題，以改善健康，提高科學信息的可靠性，減少研究浪費。受試者要能夠理解科學有效性的含義，再自愿選擇?？茖W有效性是科學審查和倫理審查的重要內容，只是后者聚焦于對受試者和未來病人群體的安全有效性。

3.3 獨立審查是臨床研究治理的基本手段

獨立倫理審查，盡管可能存在審查效率低的潛在問題，但是倫理委員會要按照具體的倫理指南、倫理標準獨立開展倫理審查，進行質量控制，開展現場核查、檢查，對已備案的項目進行審查、審評和檢查，能夠最大程度地保障臨床研究的合乎倫理性。當然，獨立審查只是保障臨床研究倫理的一個重要環(huán)節(jié)，而醫(yī)療機構是開展醫(yī)療新技術臨床研究的責任主體，機構應當對臨床研究項目進行立項、審查、登記、備案和過程監(jiān)管及風險管控。此外，更為重要的是，獨立的倫理審查和醫(yī)療機構的風險管控都不可代替研究者自身的道德自律[16]。

3.4 建立良好的合作伙伴體現了臨床研究治理中善治的新要求

近年來，隨著臨床研究對象的不斷擴大和跨國臨床研究的大規(guī)模開展，給臨床研究治理帶來了諸多新的挑戰(zhàn)。例如，兒童通常被視為脆弱人群，不宜參加臨床試驗，因為這個群體既沒有知情同意的能力、無法充分保護自己，又會暴露在醫(yī)療、心理和社會風險之中。然而，完全將這個群體排除在臨床研究之外，則會導致患兒無新藥可用，無法享有醫(yī)學進步帶來的福利。而在跨國臨床研究中，不同國家受試者間存在巨大的經濟、文化、傳統(tǒng)和社會習俗差異，使得之前的那些確保臨床研究合乎倫理的治理手段面臨失效的風險。而建立良好合作伙伴機制的出現，使得國家和地方研究者和政策制定者能夠適當分擔責任，更為準確地評價研究價值，更好計劃、執(zhí)行、監(jiān)督研究，更恰當地尊重社區(qū)價值、文化、傳統(tǒng)和社會習俗。在涉及到社區(qū)的臨床研究中，良好的合作伙伴機制則能夠協(xié)助提高研究者和政策制定者的能力；在設計階段要經過一個協(xié)商過程，正確評價研究結果是否有意，從而達到“善治”的目標。建立合作伙伴關系與謀求社會價值要密切聯系，既讓符合條件的患者參與臨床試驗，又切實保障其合法權益不受損害[17]，這應當成為臨床治理的重要環(huán)節(jié)。

4 結語

我國目前臨床研究已經進入到了制度化建設的階段，但是研究者的倫理意識不足、倫理委員會的審查流于形式、對受試者保障不力等問題仍然普遍存在。誠然，加強立法和監(jiān)督管理、開展教育培訓等應對之策是必要的，但需要在臨床研究治理理念的引領下才能統(tǒng)籌安排、抓出實效。例如，在我國臨床研究中引入“伙伴關系”的概念是十分必要的，研究者和受試者之間、倫理委員會成員和研究者之間、科學共同體與社會公眾之間、當代人和后代人之間均要建立良好的伙伴關系。在構建伙伴關系的背景下，臨床研究的“社會價值”就包含了更為豐富的價值內涵。顯然，在我國，關于遵循的倫理規(guī)范的臨床研究治理機制和治理框架研究仍待深入，而Emanuel等提出的基于八項倫理原則的分析框架，盡管在理論層面仍有一些待澄清與完善之處，但是仍然可以在臨床治理的理念下，作為臨床研究進行倫理正當性分析的框架工具。