甲狀腺微小乳頭狀癌的診療過度與不足——基于專家共識的再思考

戴 旭

伴隨著韓國甲狀腺癌“海嘯”的爆發(fā)[1]，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的發(fā)病率呈全球化急速增長，其中甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)發(fā)病率增速最快、所占的比例最大[2]，而其診療過度與不足也成為專業(yè)內(nèi)普遍存在爭議的問題。世界衛(wèi)生組織定義PTMC為腫瘤最大直徑≤10mm的PTC。旨在給全國各級醫(yī)院PTMC的診療提供更加合理、規(guī)范的方案，中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會(Chinese Association of Thyroid Oncology，CATO)制定了2016版《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識》(以下簡稱《共識》)。本文回顧《共識》，再思考PTMC診療的過度與不足問題，以加深對于規(guī)范化和個體化診療PTMC的理解并在臨床工作中貫徹實施。

1 PTMC的診療過度

1.1 PTMC的診斷過度

近年來，甲狀腺癌發(fā)病率在我國呈大幅增加趨勢。全國腫瘤登記中心的腫瘤登記資料提示，全國2004年～2005年城鄉(xiāng)甲狀腺癌估計發(fā)病率為6.79/10萬[3]。而2014年我國甲狀腺癌發(fā)病率就激增至12.4/10萬[4]，使得甲狀腺癌成為我國主要的常見惡性腫瘤之一。但是甲狀腺癌的死亡率卻穩(wěn)定不變。因此，在發(fā)病率不斷增長的同時，是否存在過度診斷的質(zhì)疑不斷增加。

在過去的十年，所有癌種中二級預防做得最好的腫瘤類型就是甲狀腺癌[2]。超聲、細胞學和分子診斷技術的進步提高了甲狀腺癌診斷的準確率。史曉光等[5]指出，是否存在過度診斷，爭議的關鍵點是如何劃清“早期診斷”與“過度診斷”的界限。惡性腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是基本原則，“早期診斷”能延長患者的生存期并改善預后，如果達不到這個目的，就失去了早期診斷的意義，就成了“過度診斷”，而過度診斷勢必帶來過度治療，增加臨床治療并發(fā)癥，加重患者的心理負擔，帶來巨額的醫(yī)療衛(wèi)生經(jīng)費支出的壓力。

Pazaitou-Panayiotou等[6]分析了24篇有關尸檢的文獻，發(fā)現(xiàn)PTMC的發(fā)病率為2.0%～35.6%，提示大多數(shù)PTMC可以表現(xiàn)為良性臨床行為，惰性、無癥狀、不影響患者的生存，顯示出其“人癌共存”的特征，即進展緩慢，預后較好。但另一方面已經(jīng)明確的是，微小癌≠低危癌或早期癌，部分PTMC具有易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特征，會繼續(xù)生長并顯示出侵襲性的臨床病理特點，增加復發(fā)風險。因此，就目前而言，甲狀腺癌的規(guī)范化早期診斷仍有必要，仍是提高治愈率的重要手段。

而在當今的醫(yī)療環(huán)境中，醫(yī)患雙方均可能為了保護自己的利益不受損而導致過度醫(yī)療泛濫[7]。例如，不同年資及不同醫(yī)療機構(gòu)的超聲科醫(yī)師對同一甲狀腺結(jié)節(jié)超聲征象描述不統(tǒng)一，不排除低年資、低水平醫(yī)療機構(gòu)超聲科醫(yī)師為了保護自己，減少醫(yī)療風險，避免醫(yī)療事故和醫(yī)療糾紛，而更多地在報告結(jié)論中提示甲狀腺影像報告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)(thyroid imaging reporting and data system,TI-RADS)4類[8]，并且不對4類進行4a、4b、4c的等級細分，規(guī)避醫(yī)療風險，或者將醫(yī)療風險轉(zhuǎn)嫁給臨床醫(yī)師和不明真相的患者。而臨床醫(yī)師也可能為了減少醫(yī)療風險，而更多地推薦患者對TI-RADS 4類甲狀腺結(jié)節(jié)行甲狀腺超聲造影或彈性成像，或超聲引導下細針穿刺活檢(fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)等檢查。一項25 445例患者的Meta分析顯示FNAB的細胞學診斷報告所采用的Bethesda報告系統(tǒng)是目前較為可靠有效的報告系統(tǒng)，假陰性率約為3%，假陽性率約為 0.5%[9]。但超聲影像懷疑為惡性結(jié)節(jié)，行FNAB病理細胞學檢查考慮為“意義不明確的細胞非典型病變，或意義不明確的濾泡性病變”的這種不確定的結(jié)果占FNAB的5%～42%[10]。當出現(xiàn)這種結(jié)果時，臨床醫(yī)師又可能更傾向于懷疑是微小腫瘤穿刺標本不滿意，或病理醫(yī)師診斷水平不夠，加之，患者受傳統(tǒng)觀念影響，對于反復穿刺依從性不高，擔心穿刺針道轉(zhuǎn)移、局部疼痛，并且目前穿刺標本分子標記物檢測在中國的推廣和應用還需要考慮檢測提供方資質(zhì)、診斷效能和衛(wèi)生經(jīng)濟學等問題，故臨床醫(yī)師可能更多地推薦這類患者直接行診斷性腺葉切除術，而不是擇期重復穿刺等，就是這種“寧錯殺不放過”的想法和做法，一步步造成過度診斷和過度治療。

當理論知識和臨床實踐不完全一致的時候，臨床醫(yī)師需要有理性的思考和判斷，或者參照《共識》推薦：(1)PTMC首選影像學診斷方法推薦采用高分辨率超聲影像檢查；(2)為進一步確診PTMC，可采取超聲引導下FNAB；(3)超聲造影及超聲彈性成像可以作為超聲診斷PTMC的補充手段但不建議常規(guī)應用；(4)強化計算機斷層掃描(CT)/磁共振成像(MRI)對于評估轉(zhuǎn)移灶較大且懷疑有周圍組織侵犯的PTMC患者有一定價值；(5)正電子發(fā)射斷層掃描(PET-CT)不推薦作為PTMC的常規(guī)檢查；(6)直徑≥5mm的PTMC可行FNAB，并建議應用Bethesda診斷系統(tǒng)進行分類；(7)輔助分子標記物檢測可使PTMC術前診斷的準確率得到進一步的提高；(8)在評估患者可疑頸部淋巴結(jié)時，F(xiàn)NA穿刺針洗脫液甲狀腺球蛋白檢測可作為輔助診斷方法但不常規(guī)推薦；(9)建議PTMC病理診斷時進行亞型分類[11]。

1.2 PTMC的治療過度

1.2.1 外科治療

基于甲狀腺癌表現(xiàn)出的惰性生長規(guī)律，尤其是PTMC較好的預后，使得PTMC手術是過度治療也成為爭議的焦點之一。著名的日本KUMA醫(yī)院Ito教授等[12]，長期對甲狀腺癌進行的非手術研究顯示，對于低危和極低危因素的PTMC患者，觀察、隨訪也是一個治療選擇。然而，要明確合適觀察隨訪的PTMC并不容易。首先，如何判斷是否有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在難度；其次，單純通過影像學檢查就要判斷出有無被膜及腺外侵犯也是挑戰(zhàn)；最后，行FNAB以及病理細胞學檢查就要識別出高危亞型的PTMC更是相當困難的[13]。而且，目前全國標準化和規(guī)范化甲狀腺癌診療的進程進展緩慢，密切觀察的治療方案需配備專門負責隨訪觀察的醫(yī)療團隊，對患者依從性要求極高，在中國，還需要多中心前瞻性研究來探索PTMC患者采取密切觀察管理的模式是否合理及可行。國內(nèi)專家朱精強[14]、黃韜[15]等也認為，任何較晚期甲狀腺癌都是從微小癌進展而來，而非癌癥一發(fā)生就是較晚期，且PTC具有去分化的特性，隨著帶瘤時間的延長及患者年齡的增加，去分化的可能性也增加。另外，告訴患者他是癌癥，但不需要手術，而是定期檢查，觀察一段時間之后可能最終還是要手術治療，這可能讓患者和醫(yī)生都產(chǎn)生治療不足的焦慮，增加醫(yī)療衛(wèi)生支出，甚至遭到患者起訴，危及患者生命。所以，是否過度治療一方面源于是否過度診斷；另一方面，到底是治療過度還是治療不足，關鍵點還在于如何篩選出能從手術治療中獲益的患者，又以什么標準來篩選出具備惰性病灶，不進行臨床干預的前提下依舊保持腫瘤的穩(wěn)定性，避免手術并發(fā)癥的同時獲得最佳生活質(zhì)量的患者[16]。

對于需要手術治療的患者，從一次性治療可能存在的多灶性病變、減少再次手術的幾率、有利于順利實施術后131I治療、減少腫瘤復發(fā)、易于監(jiān)控術后復發(fā)和轉(zhuǎn)移[17]的角度出發(fā)，臨床上部分外科醫(yī)師可能不加選擇地傾向于全/近全甲狀腺切除術。而甲狀腺癌手術范圍與手術并發(fā)癥的發(fā)生率密切相關。對于PTMC患者，不再一味強調(diào)全甲狀腺切除，因為不加選擇地行全/近全甲狀腺切除可能會對許多患者造成不必要的手術治療的過度，而應該根據(jù)臨床分期，在充分告知患者各種術式利弊的前提下，一定程度上結(jié)合部分患者合理的意愿，再制定個體化手術方案。并結(jié)合術前及術中的危險評估，在有技術保障的情況下進行頸部淋巴結(jié)清掃術。

PTMC是否需要手術治療應綜合多方面情況未決定，把握手術適應證。原發(fā)灶切除范圍及淋巴結(jié)清除范圍也需要個體化權衡利弊。我們可以參照《共識》推薦：(1)對于具有高危因素的PTMC患者，建議外科手術治療；(2)對于低危因素的PTMC患者，嚴格選擇指征并充分結(jié)合患者意愿，可考慮密切觀察隨訪；(3)臨床觀察的PTMC應有嚴格的觀察時限與記錄，復查首選高分辨率超聲影像檢查；(4)PTMC 術式應根據(jù)病灶臨床特性及危險評估合理選用甲狀腺腺葉+峽葉切除或全/近全甲狀腺切除術；(5)PTMC手術時應重視喉返神經(jīng)、甲狀旁腺及喉上神經(jīng)的保護；(6)cN+期的PTMC患者應常規(guī)行相應區(qū)域的淋巴結(jié)清掃；(7)對于cN0期的PTMC患者，建議在有技術保障的條件下行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；(8)PTMC患者不建議行預防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃[11]。

1.2.2 放射性碘治療

131I清甲治療(radioiodine remnant ablation，RRA)旨在消除甲狀腺術后殘余的正常甲狀腺組織，降低患者復發(fā)率，改善生存，可作為復發(fā)率和死亡率風險高的甲狀腺癌的輔助治療[18]。許多研究結(jié)果均顯示低危甲狀腺癌患者并沒有從RRA中獲益，反而常會引起患者惡心、嘔吐、頸部腫脹、疼痛等癥狀，嚴重的甚至可能增加繼發(fā)性癌癥的風險(如唾液腺癌、白血病等)。

在放射性碘治療方面，應充分評估治療獲益與治療副作用來制定治療方案，《共識》推薦：(1)不建議將131IRRA作為PTMC術后的常規(guī)處理手段；(2)PTMC術后131I治療應根據(jù)病情選擇性應用；(3)PTMC術后131I治療的劑量及相關注意事項與分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)基本一致[11]。

2 PTMC的診療不足

在越來越推崇微創(chuàng)治療的今天，消融技術因具有治療簡便、耗時短、出血量少、術后幾乎不留瘢痕的優(yōu)勢，并且可以極大地減少治療部位周圍組織器官的損傷，為患者提供了一種可選擇的行之有效的替代治療方案。Graziano等[19]對1例81歲全身狀態(tài)差、手術風險極高、拒絕手術治療的女性PTMC患者行超聲引導下經(jīng)皮激光消融(percutaneous laser ablation,PLA)治療，患者手術耐受性良好，圍手術期無并發(fā)癥，術后1個月、12個月對消融灶行FNAB均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，消融治療后第24個月的隨訪檢查發(fā)現(xiàn)消融區(qū)域進一步縮小并纖維化，F(xiàn)NAB證實未見腫瘤細胞，因此，初步認為局限于腺體內(nèi)的PTMC，若通過頸部超聲、CT、MRI或PET-CT描評估排除淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移灶，那么對于合并多種基礎疾病而具有高手術風險的老年患者進行PLA治療是安全有效的。我國一項采用超聲引導下射頻消融技術(radiofrequency abliation,RFA)對92例患者的98個低風險的PTMC病灶進行治療的前瞻性研究結(jié)果顯示，患者在1個月、3個月、6個月和12個月隨訪，此后每6個月隨訪一次，經(jīng)組織病理學檢查證實未見復發(fā)，有效消除了低危PTMC病灶且并發(fā)癥發(fā)生率很低[20]，認為RFA可能是低危PTMC的替代治療策略。然而，上述研究均屬小樣本量研究，隨訪時間也短，尚缺乏消融技術治療PTMC后腫瘤遠期復發(fā)率和總生存率方面的高級別循證醫(yī)學依據(jù)。隨著消融技術應用的增加，治療后殘留或復發(fā)，仍須進行再次手術的患者也越來越多。董文武等[21]報道了5例經(jīng)RFA治療后病理學檢查證實為PTC癌灶殘留或復發(fā)再手術治療的患者，術中見RFA治療后出現(xiàn)較明顯的局部粘連和水腫，并且術后病理學證實RFA治療可延誤病情，造成治療不足，有4例患者出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例患者出現(xiàn)頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術后出現(xiàn)1例暫時性甲狀旁腺功能低下，認為RFA治療后可造成PTC腫瘤殘留，而且RFA治療后會增加手術的難度和并發(fā)的發(fā)生，因此認為規(guī)范RFA的適應證很重要，不應將RFA作為甲狀腺癌的初始治療方式。國外亦有消融后針道播散的報道[22]。韓國及意大利關于消融治療的專家共識中，建議要嚴格把握適應證，反對在可手術治療的原發(fā)性甲狀腺癌中應用超聲引導下的消融技術[23-24]。因此，消融技術在實際運用過程中存在很多問題，可能漏診甲狀腺癌，并且存在治療不足的問題。

基于消融技術治療PTMC目前還存在治療不足的問題，尚需要更多前瞻性研究和長期隨訪觀察的高級別循證醫(yī)學依據(jù)來證明其臨床應用的安全性和有效性，因此《共識》推薦：由于消融技術(射頻、微波等)屬于局部治療，不能保證PTMC治療的徹底性且不符合最小治療單位為側(cè)葉的原則，屬復發(fā)高危；同時即便是臨床cN0期的PTMC也存在一部分隱匿性的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但消融技術不能解決；且經(jīng)消融治療后的病灶再行手術的難度增大，故目前不推薦將消融技術作為治療PTMC的常規(guī)手段。未來對于消融技術是否能在嚴格選擇腺內(nèi)型病例、患者充分知情，并在有資質(zhì)專業(yè)人員規(guī)范操作下治療PTMC還有待更多的科學觀察[11]。

3 PTMC的術后抑制治療和隨訪

促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療和長期隨訪是PTMC術后管理的重要組成部分。目前TSH抑制治療為根據(jù)患者的雙風險，即腫瘤復發(fā)危險度、TSH抑制治療的副作用風險來制定治療目標。治療過度和治療不足都將增加患者的不良反應，增加隨訪次數(shù)，加大醫(yī)療衛(wèi)生支出，并且降低患者滿意度。

為達到理性化、精細化管理，TSH抑制治療的目的，我們可以參照《共識》推薦：(1)PTMC術后仍需要TSH抑制治療，應根據(jù)PTMC患者的腫瘤復發(fā)危險度和TSH抑制治療的副作用風險實施個體化治療；(2)PTMC患者無論手術與否均應進行長期隨訪[11]。

4 結(jié)語

指南和專家共識是我國現(xiàn)行的權威的指導文件，是參考其他國家的指南，總結(jié)相關的研究成果，并結(jié)合我國的國情，經(jīng)過全國著名專家反復討論論證后提出的共識。近十年來，我國先后推出了2010年《分化型甲狀腺癌診治指南》、2012年《中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》、2016年《中國甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識》、2017年《甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識》、2018年《甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融治療專家共識》《甲狀腺癌診療規(guī)范(2018年版)》等指南共識，出新必將推陳，目前的指南也不可避免地會被再修訂，也就是說，我們當今認為的規(guī)范化、合理化、標準化診療方案，在未來也有可能被認為是存在診治過度與不足問題的。但是就目前來說，現(xiàn)行的指南和專家共識是我們需要遵循的原則，而我們在臨床工作中，既要按指南和專家共識辦事，又要對每一個具體的PTMC患者進行個體化治療，緊密結(jié)合每一位患者的具體情況，優(yōu)化臨床決策，避免過度診療與不足，使患者在治療中最大程度地受益。