經皮冠狀動脈介入治療術后出血的預測因素

馮高科， Thanh Dinh Nguyen，蔣學俊

(武漢大學人民醫院心內科 武漢大學心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，武漢430060)

冠心病是引起死亡的主要原因，成為影響人們生活質量的重大困擾。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)以其安全性、微創性、簡單化的特點成為40年來冠心病治療發展的重中之重。臨床應用及研究證明，PCI是保證冠狀動脈血管通暢、挽救缺血心肌、保證血流穩定的重要治療方法。自經皮冠狀動脈腔內成形術成功實施以來，PCI取得了突破性進展，我國2018年行PCI手術患者超過91萬例。抗血栓治療能夠通過降低缺血事件發生率和死亡率而改善PCI患者的預后，但與手術相關的出血并發癥風險也相應增加。PCI術后出血是常見的并發癥，嚴重影響患者預后，嚴重出血時將增加冠心病患者PCI術后主要不良心血管事件的發生風險[1]。研究顯示，增加PCI患者出血風險的因素較多，其中主要包括PCI導管接入部位、患者性別、不同冠心病臨床表現類型、是否合并心房顫動(atrial fibrillation,AF)、患者術中所使用抗凝藥物和監測手段、患者術后口服抗凝藥物和監測手段等[2-4]。現對冠心病PCI術后出血的主要相關影響因素進行綜述。

1 PCI導管接入部位

出血風險是評估患者是否能夠接受PCI的一個關鍵考慮因素。圍術期出血與住院時間增加密切相關，而且與明顯的疼痛和不適相關，出血會增加患者短期和長期死亡風險，并且出血也與心肌梗死和腦卒中發病率相關[2]。在隨機對照試驗中，3.4%～9.6%經PCI治療的患者術后有出血現象[5]。PCI術后出血包括血管徑路內出血和血管徑路外出血。研究表明，至少1/3的出血并發癥與接入部位有關[6-7]，經股動脈入徑是PCI期間出血患者不良結局的主要決定因素[8]。在REPLACE-2、ACUITY 和HORIZONS-AMI試驗的前期分析中，38.6%的嚴重出血與接入部位有關[6]。研究顯示，ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者PCI術后出血率最高，其次是非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者和不穩定型心絞痛患者，而且采用股動脈接入部位發生出血的比例更高[9]。通過對比不同研究顯示，采用經橈動脈入徑可以降低患者死亡率[9-11]。經橈動脈入徑因能夠減少接入部位相關出血和死亡率，在歐洲和北美的很多心血管病中心，已成為PCI治療的默認血管路徑方法[9-10]。Mamas等[9]在分析英國350 000 例患者PCI的手術過程發現，采用經橈動脈入徑可降低患者30 d死亡率，其中死亡率的高低與基線出血風險相關，出血風險最高的患者從采用經橈動脈入徑的PCI治療中受益最大。而使用較小的護套和血管閉合裝置以及改進的抗血栓治療有助于降低接入部位相關的出血風險[12-13]。與經股動脈介入相比，經橈動脈介入的出血較少。并且術前超聲檢查和超聲引導下穿刺是經橈動脈途徑和經股動脈途徑的有效非侵入性方法，能夠降低出血風險[14-15]。Sobolev等[16]報道，使用實時超聲波進行股動脈插管可降低因血管并發癥而引起的死亡風險，并提高首次血管通過成功率。應考慮增加超聲波的使用以減少出血發生，其中，在必須采用經股動脈途徑時采用超聲波指導能夠降低患者出血發生率。

2 性 別

除了接入部位以外，女性也是出血的高危人群。Shin等[3]對接受經橈動脈介入的患者進行了性別評分匹配，結果顯示女性組出血發生率較高(3.2%比0.3%，P<0.001)。多因素分析顯示，性別為女性(OR=7.748,95%CI1.767～13.399)，年齡>75歲(OR=5.824,95%CI2.085～16.274)和慢性腎臟病(OR=7.264，95%CI2.369～12.276)是嚴重出血的獨立預測因子。結論認為，經橈動脈介入術后女性比男性更易發生出血。來自大型臨床研究提供的證據發現，PCI術后女性的院內死亡率明顯較高，在調整了女性高風險基線后，這種獨立影響仍然存在[17]。在STEEPLE試驗中，女性是出血的最強預測指標。女性PCI術后嚴重出血的危險度是男性的4.5倍。這一結果與接受急診PCI的患者術后出血過多的報道相一致[18]。Ahmed等[19]認為，性別間的出血發生率差異有以下兩個方面原因：不同的性別間藥物生物利用度不同和因性別不同而產生的相關因素的差異(如體質指數、合并癥、獲取部位解剖、PCI藥理學等方面)。該研究還認為出血是主要不良心臟事件的獨立預測因子。而且，僅在女性組中發現致命性出血等主要不良心臟事件。

因此可以看出，女性PCI術后死亡患者出血率較高，其中年輕女性急性冠狀動脈綜合征患者行PCI術后出血發生率和死亡率均較高。女性PCI術后出血發生率較高與晚期死亡率有關，女性本身可以作為出血高風險的預測因素，但性別本身并不是死亡率的獨立預測因素。尚不能認為女性是患者出現急性冠狀動脈綜合征并接受PCI治療術后死亡率的獨立預測因子。

3 冠心病的不同臨床表現

冠心病的不同臨床表現也是PCI術后出血的獨立影響因素，并且已作為幾項預測PCI術后出血的風險評分模型的預測因子。在眾多注冊研究中已將心肌梗死和心源性休克(cardiogenic shock，CGS)作為PCI術后嚴重出血的預測指標：在對REPLACE-2、ACUITY和HORIZONS-AMI研究的匯總分析中，結果顯示在PCI術后隨訪30 d時，穩定型心絞痛患者嚴重出血事件發生率為0.7%，而NSTEMI和STEMI患者嚴重出血事件發生率分別為1.6%和2.6%，表明PCI術后STEMI患者出血發生率更高[20]。同樣在NCDR CathPCI分析中，嚴重出血事件從穩定型心絞痛患者的1.1%增加到NSTEMI和STEMI組的1.8%和4.5%[21]。Loh等[22]進行的出血相關研究納入23 943例PCI患者，結果顯示從穩定型心絞痛到CGS，嚴重出血與臨床表現嚴重程度呈正相關；NSTEMI、STEMI、CGS患者分別有2倍、3倍、4倍的嚴重出血風險；輸血和其他血管并發癥的發生率隨著臨床表現的嚴重程度而增加。并且得出結論表明CGS、STEMI和NSTEMI均能夠獨立預測嚴重出血風險，在PCI術后患者出血的發生率中CGS患者最高，其次為STEMI患者和NSTEMI患者，發病率最低的為穩定型心絞痛患者。同樣在Loh等[22]的研究中，導管進入部位(如穿刺部位)和非進入部位(如胃腸)相關的出血隨冠心病臨床嚴重程度增加而增加。Mehran等[20]和Spencer等[23]在3項臨床試驗PCI患者出血的薈萃分析中發現，生物標志物的水平與STEMI和NSTEMI患者不同類型的嚴重出血風險呈正相關。抗凝藥物使用目的是降低急性心肌梗死患者的缺血性風險，而治療采用的抗凝方案與冠心病的臨床表現密切相關，也是與PCI術后出血風險密切相關的因素[24]。因此可以看出對于不同類型臨床表現的冠心病患者進行PCI治療術后出血的風險不同，其中CGS患者出血的發生率最高，其次為STEMI患者，再次為STEMI患者，最后為穩定型心絞痛患者。因此在進行PCI術時一定要注意患者冠心病類型，提前判斷風險高低，從而避免出血發生。

4 患者是否合并AF及不同的抗凝方案

冠心病患者合并AF會增加PCI術后出血風險。接受PCI治療的AF患者由于使用多種抗血栓藥物而出現出血和死亡風險增高[25]。據統計，至少有5%接受PCI手術的患者有伴隨抗凝的指征[26]。在這些行PCI術治療的患者中AF仍然是使用口服抗凝劑(oral anticoagulant，OAC)的主要指征。其他重要指征包括急性和復發性血栓栓塞性疾病、機械瓣膜的存在和高凝狀態。另外，20%～30%的AF患者存在冠狀動脈疾病[27]，OAC在高危患者中的使用至關重要，因為OAC在預防缺血性腦卒中方面明顯優于氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)[28]。與機械瓣膜患者的DAPT相比，華法林治療與發生嚴重血栓栓塞事件的風險較低相關。這通常需要使用DAPT和OAC的組合，也稱為三聯口服抗血栓治療(triple oral antithrombotic therapy，TOAT)。而DAPT和OAC聯合用藥可增加出血風險[29]。在Faza等[30]的研究中，共有999例接受PCI治療的患者接受了TOAT治療，平均隨訪127 d后267例(26.7%)患者發生331次嚴重出血事件。TOAT與出血事件高發生率顯著相關，100例患者(10%)在TOAT的前 30 d 內出血。與PCI術前已進行長期口服抗凝治療的患者相比，在PCI手術時才開始進行抗凝治療的患者出血事件發生次數更多。與無AF的患者相比，AF患者6個月后才開始進行抗凝治療同樣有更多的出血事件發生。因此對于合并AF患者若在PCI手術之前就進行正規的TOAT治療可能會平衡AF患者出血風險和抗凝獲益。另外，消除AF患者對抗凝劑的潛在需求，例如，考慮左心耳閉塞手術可能是出血高風險AF患者的一種優效選擇。

5 患者術中抗血栓藥物的使用和監測手段

在對冠心病患者行PCI術中使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa類抗血小板藥物，患者嚴重出血的風險明顯增加。對19項試驗進行的薈萃分析顯示糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑可作為嚴重出血的獨立危險因素，風險比為1.26(95%CI1.09～1.46)[31]。Montalescot等[32]研究發現，接受普通肝素治療的患者嚴重出血的發生率是接受依諾肝素治療患者的2.5倍，STEEPLE試驗得出結論依諾肝素的抗凝活性更穩定，能夠降低使用普通肝素患者的出血風險。因此，對于PCI高危出血患者，使用依諾肝素比普通肝素更加安全[33]。在術中監測患者凝血功能水平方面，活化部分凝血活酶時間(activated partial thrombop-lastin time，APTT)是評估抗凝活性程度的標準試驗，但需要更好的實驗室設備和訓練有素的工作人員，并不適合作為床邊試驗[34]。并且PCI術中使用的高劑量肝素會導致APTT值超出可測量的范圍。因此對于出血患者抗凝活性程度評估應該采用全新的指標進行替代，而激活全血凝固時間(activated clotting time of whole blood，ACT)可以避免APTT的缺陷。早期研究顯示肝素劑量與ACT水平之間存在線性關系，但這條線的斜率因患者而異[35]。另一方面，關于已達成的ACT和出血性終點之間的線性關系仍存在爭論。在ESPIRIT試驗[36]中，肝素應用增加相應劑量后ACT同樣增加，但出血相關風險并未增加。Ko等[37]在薈萃分析中顯示，使用肝素后監測ACT與出血事件相關，認為ACT在325～350 s內出血事件發生率最低。Louis等[38]的研究中納入14 637例接受PCI治療并接受普通肝素單藥治療的患者，在ACT>290 s 患者中ACT水平越高，嚴重出血發生率越高。Capuano等[39]報道，當使用肝素ACT控制水平為(184±39) s，積極性的靜脈和口服抗血小板藥物并不會增加出血的風險。在PROLOG研究中，調整肝素劑量減少和早期鞘管移除有助于ACT檢測的平穩性和降低出血風險[40]。肝素劑量與ACT程度的相關性在不同患者之間存在差異。患者與患者之間的肝素劑量和ACT程度變化相關性不足，所以在大多數中心，需要給予肝素來優化ACT水平。因此在PCI術中監測ACT是必要的，可以避免發生因增加肝素等抗凝藥物劑量導致的出血。

6 PCI術后口服抗血小板藥物及監測手段

阿司匹林和氯吡格雷進行雙重抗血小板治療是PCI患者術后的基礎治療[41]。部分患者血小板對氯吡格雷的反應存在變異性，并且與PCI術后出血風險相關[42-43]。在對PCI術后患者采用抗血小板治療后進行監測至關重要，血小板凝集功能試驗是使用最廣泛的血小板功能測試，是目前的金標準。光學聚合測量法的優勢在于可用性強和可獨立預測PCI術后不良結果[44]。根據氯吡格雷給藥后血小板抑制作用可以對患者出血風險快速分層。氯吡格雷抵抗患者給藥后血小板反應性降低，與出血風險相關[45]。因此，可以根據血小板聚集試驗水平確定患者，建立最佳療法。Campo等[46]認為，PCI術后1個月測得的血小板反應性可以更好地預測出院后出血事件。Jin等[47]研究通過血小板凝集功能測量顯示低殘余血小板反應活性是氯吡格雷預處理后支架置入出血的有價值預測指標。根據Kim等[48]研究結果顯示，未來出現出血事件的患者殘余血小板反應活性僅為未出血隊列患者的1/3。DAPT維持1個月時血小板反應性低的患者在未來11個月內出血風險增加。氯吡格雷給藥后適當時間的血小板功能檢測有助于鑒別出血風險高的患者。血小板凝集功能試驗對預測患者出院后出血風險，具有指導意義。

7 小 結

在過去幾十年中，抗血小板和抗血栓藥物在治療急性冠狀動脈綜合征引起缺血性事件方面取得顯著療效，并不斷進步。然而PCI術中使用抗血小板和抗凝聯合治療會增加出血風險。且出血已成為PCI術后常見并發癥，與不良心血管事件發生率、死亡率和住院費用增加相關。確定PCI術后嚴重出血的相對風險因素對于預防出血和其他不良心血管事件尤為重要。PCI導管接入部位、性別、不同冠心病臨床表現類型、是否合并AF、患者術中所使用抗凝藥物和監測手段、患者術后口服抗凝藥物和監測手段等是與PCI術后出血密切相關的因素。臨床醫師可利用已有統計數據，建立出血風險數據模型對患者個體進行危險分層，以減少出血危害、優化抗血栓策略，必須進一步探索PCI術后出血的潛在不良影響，并制定治療策略，以降低大出血后死亡率和缺血事件的風險。