養(yǎng)心定悸膠囊治療心律失常的應(yīng)用進(jìn)展

尹 璐，孫敘敏，陶 睿

(應(yīng)急總醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100028)

心律失常是由竇房結(jié)激動(dòng)異常或其激動(dòng)產(chǎn)生在竇房結(jié)之外，以致激動(dòng)傳導(dǎo)緩慢、阻滯或經(jīng)異常通道傳導(dǎo)，即心臟跳動(dòng)的起源和(或)傳導(dǎo)障礙致心臟搏動(dòng)的頻率和(或)節(jié)律異常而引起的一系列臨床綜合征[1]。它是心血管疾病中重要的一組疾病，可單獨(dú)發(fā)病，亦可與其他心血管病伴發(fā)。由于心律失常可突發(fā)而致患者猝死，也可持續(xù)累及心臟而致心力衰竭，所以心律失常患者的預(yù)后常與其誘因、病因、演變趨勢(shì)及血流動(dòng)力障礙嚴(yán)重程度有關(guān)。《中國(guó)心血管病報(bào)告2016》概要指出，2015年農(nóng)村心臟病的死亡率為144.79/10萬(wàn)，城市心臟病的死亡率136.61/10萬(wàn)，其中每年死于心律失常的患者可達(dá)上萬(wàn)人[2]。隨著生活壓力的加重，心律失常患者從原來(lái)的老齡趨于年輕化[3]。近年來(lái)，西藥治療成為心律失常最常見的治療手段[4]，但臨床可選擇的抗心律失常藥物并不多，且不良反應(yīng)較大。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心律失常屬于“心悸”“怔忡”等的范疇，是由于邪毒外侵，耗氣傷陰，血不營(yíng)絡(luò)，從而表現(xiàn)為氣血兩虛、陰陽(yáng)失調(diào)[5]。養(yǎng)心定悸膠囊傳承經(jīng)典方——炙甘草湯，其藥物組成為炙甘草、干地黃、阿膠、紅參、大棗、麥冬、黑芝麻、桂枝、生姜、黃酒，在治療各種原因引起的心律失常方面具有很好的療效[6]。現(xiàn)就養(yǎng)心定悸膠囊治療心律失常的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 養(yǎng)心定悸膠囊的組方研究

《傷寒雜病論》第177條載：“傷寒，脈結(jié)代，心動(dòng)悸，炙甘草湯主之。”炙甘草湯又名復(fù)脈湯，其功效為滋陰養(yǎng)血、通陽(yáng)復(fù)脈，為氣血雙補(bǔ)之劑，主要作用于太陽(yáng)病所致的“氣陰兩虛、陰陽(yáng)俱虛”證。在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上，后世醫(yī)家及學(xué)者對(duì)原組方進(jìn)行靈活加減，運(yùn)用于心律失常、心力衰竭等各類心血管疾病的治療，并對(duì)其心肌細(xì)胞保護(hù)、抑制心肌重構(gòu)、抗心肌缺血再灌注損傷等作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。根據(jù)中藥方劑君臣佐使分析，炙甘草為君藥，具有補(bǔ)脾和胃、益氣復(fù)脈的功效[7]；臣藥中干地黃、阿膠可滋心陰、養(yǎng)心血，紅參、大棗則益心氣、補(bǔ)脾氣，麥冬、黑芝麻可安心神、潤(rùn)腸燥，六味臣藥共奏滋陰養(yǎng)血、益氣安神之效；桂枝、生姜為佐藥，具有溫心陽(yáng)、通血脈的作用；黃酒作為使藥，溫通血脈，以行藥力。統(tǒng)觀全方，諸藥合用，滋而不膩，溫而不燥，使氣血充足，陰陽(yáng)調(diào)和，皆得其平。呂茜倩和宋俊生[8]在整理《傷寒雜病論》中治療各類心律失常的方劑譜發(fā)現(xiàn)，古代記載的醫(yī)案中，使用頻率排在第一位的為炙甘草湯。崔曉婷[9]在臨床試驗(yàn)中觀察80例服用炙甘草湯配以美托洛爾的慢性心房顫動(dòng)患者發(fā)現(xiàn)，其可明顯改善慢性心房顫動(dòng)患者的心功能，且在降低患者心室率及血漿同型半胱氨酸方面效果尤為顯著。因此，將炙甘草湯研制成方便攜帶、服用的治療心律失常中成藥——養(yǎng)心定悸膠囊顯得尤為重要。

2 養(yǎng)心定悸膠囊在心律失常中的作用及其藥理學(xué)研究

2.1 抗心律失常作用 養(yǎng)心定悸膠囊可啟動(dòng)多重機(jī)制抗心律失常，不僅具有鈉、鈣通道阻滯藥的作用，還可發(fā)揮β腎上腺素受體阻斷藥的功效，且可以延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程[10]。這些作用機(jī)制的產(chǎn)生與其藥物組成密切相關(guān)。郭慧等[11]的研究顯示，在中醫(yī)藥治療心律失常方面，整體單味藥使用頻率前五名的依次為甘草、丹參、麥冬、黃芪、桂枝，而養(yǎng)心定悸膠囊的君藥即為炙甘草，且藥物組成含有麥冬和桂枝，三者配伍能更好地發(fā)揮抗心律失常作用。養(yǎng)心定悸膠囊中的甘草進(jìn)行蜜炙后，黃酮的質(zhì)量分?jǐn)?shù)增加，而甘草總黃酮作為甘草抗心律失常的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，能夠拮抗毒毛花苷、烏頭堿等藥物導(dǎo)致的室性期前收縮及室性心動(dòng)過(guò)速，從而減少心律失常的發(fā)生[12]。紅參提取物具有益氣、攝血、強(qiáng)心的作用，其所含的18種人參單體皂苷適用于冠心病及心律失常等心臟疾病的治療。對(duì)養(yǎng)心定悸膠囊進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其可明顯抑制烏頭堿誘發(fā)的心律失常，如對(duì)大鼠離體心臟的右心房進(jìn)行養(yǎng)心定悸膠囊注射，測(cè)定注射藥物后的強(qiáng)度-時(shí)間曲線，并將所監(jiān)測(cè)到的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心定悸膠囊可明顯降低大鼠的乳頭狀肌興奮性[13]。李霞和張曉華[14]的臨床研究顯示，養(yǎng)心定悸膠囊聯(lián)合西藥治療心力衰竭合并室性期前收縮患者的臨床療效顯著，可有效減少期前收縮次數(shù)，效果優(yōu)于單純西藥常規(guī)用藥者。其作用機(jī)制可能與養(yǎng)心定悸膠囊可改善心室肌復(fù)極化的不均一性及心臟電活動(dòng)的穩(wěn)定性有關(guān)。

2.2 對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用 炙甘草對(duì)低血鉀、低血鎂、缺血后再灌注等原因引起的各類心律失常均有較好的治療作用。已開展的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明，甘草總黃酮對(duì)無(wú)水乙醇所導(dǎo)致的大鼠心動(dòng)過(guò)速及房室傳導(dǎo)阻滯具有顯著的抑制作用，且可保護(hù)心肌收縮，具有明顯的抗心肌缺血作用[15]。麥冬提取物中的麥冬總皂苷具有強(qiáng)心、保護(hù)心肌缺血和抗心律失常的作用，實(shí)驗(yàn)小鼠腹腔注射山麥冬注射液5 g/kg能明顯增加小鼠心肌營(yíng)養(yǎng)和血流量，且隨劑量的加大其作用增強(qiáng)，不僅可顯著對(duì)抗小鼠心電圖Ⅱ期T波變化，降低室性心律失常發(fā)生率，還能增加離體小鼠心臟的冠狀動(dòng)脈流量，保護(hù)心肌缺血[16]。連曉媛等[17]對(duì)炙甘草湯抗心肌缺血的作用進(jìn)行了一系列研究發(fā)現(xiàn)，炙甘草湯能顯著降低心律失常的總發(fā)生率，且能降低大鼠心肌缺血再灌注誘發(fā)的心律失常，縮小再灌注心肌梗死面積，保護(hù)心肌再灌注損傷[18]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，養(yǎng)心定悸膠囊對(duì)大鼠結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支造成急性心肌缺血誘發(fā)的心律失常有較強(qiáng)的保護(hù)作用，其可有效降低大鼠室性期前收縮和室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率，并對(duì)已形成的室性期前收縮和室性心動(dòng)過(guò)速有明顯的改善。田小超和何偉亮[19]通過(guò)觀察胺碘酮聯(lián)合養(yǎng)心定悸膠囊對(duì)慢性心力衰竭合并室性期前收縮患者心功能、血管內(nèi)皮功能的影響發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組患者在減少期前收縮次數(shù)、血管功能改善等方面均優(yōu)于胺碘酮單獨(dú)應(yīng)用組，表明養(yǎng)心定悸膠囊與胺碘酮聯(lián)合應(yīng)用能發(fā)揮協(xié)同作用，可保護(hù)心肌細(xì)胞、延緩心力衰竭，臨床安全性較高。

2.3 抗炎、抗氧化作用 藥理研究顯示，甘草中的代表性成分甘草苷和甘草酸具有明顯的抗炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集、抗心律失常及心肌細(xì)胞保護(hù)等作用，可顯著調(diào)節(jié)大鼠血液中心肌酶的活性，改善心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而減輕心肌缺血再灌注后的損傷[20]。郭顯椿[21]在實(shí)驗(yàn)中分別用炙甘草湯和歸脾湯對(duì)小鼠進(jìn)行補(bǔ)血，并通過(guò)小鼠斷尾采血的方法來(lái)測(cè)定紅細(xì)胞和血紅蛋白水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與歸脾湯相比，炙甘草湯的益氣滋陰補(bǔ)血作用較強(qiáng)。俞昌琪等[22]對(duì)炙甘草湯的抗衰老作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，炙甘草湯不僅可以降低小鼠體內(nèi)過(guò)氧化脂質(zhì)的水平，升高外周血中的超氧化物歧化酶活性；且可以加速小鼠體內(nèi)的新陳代謝，加快氧自由基清除，還可提高大腦皮質(zhì)的興奮性，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等各系統(tǒng)功能均有顯著的改善作用，如小鼠延髓部位呼吸中樞的興奮，提高了小鼠機(jī)體對(duì)缺氧狀態(tài)的耐受能力[23]，這與炙甘草湯中含較多補(bǔ)益類的藥物有關(guān)。

養(yǎng)心定悸膠囊中抗心律失常的主要有效成分為人參總皂苷、甘草總黃酮和麥冬總皂苷，陸文娟等[24]在實(shí)驗(yàn)中采用生物信號(hào)采集與分析系統(tǒng)，記錄蟾酥所致的心律失常小鼠模型動(dòng)態(tài)心電圖的心率、QRS時(shí)程、QT間期、T波幅度改變，統(tǒng)計(jì)心律失常的發(fā)生率及評(píng)分、小鼠的存活時(shí)間及死亡率，探討人參總皂苷對(duì)蟾酥所致小鼠心律失常的保護(hù)作用，結(jié)果表明人參總皂苷能在一定程度上減少蟾酥所致的小鼠心律失常。楊曉露等[25]在甘草總黃酮體外抗炎活性機(jī)制的研究中證實(shí)，甘草總黃酮及其黃酮類成分中的異甘草素和甘草查爾酮A均可抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、環(huán)加氧酶2蛋白及基因的表達(dá)，并可影響炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素-6基因表達(dá)，使過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ基因表達(dá)上調(diào)。甘草總黃酮包含多種黃酮類成分，其可通過(guò)多途徑、多機(jī)制、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗炎作用。且人參總皂苷、甘草總黃酮和麥冬總皂苷三者配伍優(yōu)于兩兩配伍，更優(yōu)于其單個(gè)作用[8]。紅參中的人參總皂苷與甘草中的甘草酸單銨鹽配伍可明顯增強(qiáng)心肌組織缺血再灌注后的超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛水平，并抑制心肌細(xì)胞乳酸脫氫酶、磷酸肌酸激酶等酶的釋放，抵抗自由基損傷，保護(hù)心肌組織細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮抗心律失常作用。

3 養(yǎng)心定悸膠囊的臨床應(yīng)用

在臨床實(shí)踐中，養(yǎng)心定悸膠囊可用來(lái)治療各種快速心律失常，包括非器質(zhì)性室性期前收縮、器質(zhì)性室性期前收縮及各類型的心房顫動(dòng)，聯(lián)合西藥(β受體阻滯劑)可增加治療室性期前收縮及心房顫動(dòng)的療效，并能在一定程度上降低β受體阻滯劑、普羅帕酮等抗心律失常藥物帶來(lái)的過(guò)度減慢心率的風(fēng)險(xiǎn)。張寶田等[26]通過(guò)觀察胺碘酮聯(lián)合養(yǎng)心定悸膠囊治療心律失常的臨床療效發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組可降低血清高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、腎上腺素的水平，提高左心室射血分?jǐn)?shù)，顯著改善心功能。在治療緩慢性心律失常方面，養(yǎng)心定悸膠囊主要針對(duì)竇性心動(dòng)過(guò)緩及房室傳導(dǎo)阻滯，其可改善患者頭暈、心慌、黑蒙、失眠、氣短、乏力等癥狀，提高緩慢心率；對(duì)于臨床難治的竇性心動(dòng)過(guò)緩伴室性期前收縮、心功能不全伴室性期前收縮、心肌梗死后心律失常等復(fù)雜性心律失常，其可改善其患者的心功能，減少室性期前收縮，提高生活質(zhì)量。此外，在治療自主神經(jīng)功能紊亂所引起的心臟神經(jīng)官能癥方面，相較于其他治療心律失常的中成藥，養(yǎng)心定悸膠囊具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可改善患者心慌、失眠、胸悶、頭暈、氣短、乏力等癥狀，從而改善心臟供血，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的功能[27]。

臨床研究顯示，養(yǎng)心定悸膠囊可治療中老年女性患者的圍絕經(jīng)期綜合征，對(duì)圍絕經(jīng)期患者的心律不齊、陰虛盜汗、心悸氣短、乏力、頭暈頭痛等癥狀具有很好的療效，同時(shí)對(duì)患者機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少[28]。另有臨床試驗(yàn)顯示，養(yǎng)心定悸膠囊聯(lián)合酒石酸美托洛爾片可有效治療高血壓性心臟病患者的各類心律失常，且治療后臨床總有效率明顯高于單用酒石酸美托洛爾片[29]。

以上研究表明，相對(duì)于國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的治療心律失常的中成藥，養(yǎng)心定悸膠囊在組方、療效等方面均有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，多用于氣血陰陽(yáng)虧虛所致的心律失常患者。且對(duì)冠心病、高血壓、心肌病、心肌梗死等各類疾病導(dǎo)致的心律失常及無(wú)器質(zhì)性病變而有胸悶、心慌、氣短、頭暈、乏力的患者均有較好的療效。其主要功效為養(yǎng)血益氣、復(fù)脈定悸、潤(rùn)燥安神，而其他類型的中成藥多以單獨(dú)改善患者癥狀為主。養(yǎng)心定悸膠囊從患者氣血陰陽(yáng)不足的根本出發(fā)，通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)患者機(jī)體，全面改善心血管功能，最終通過(guò)調(diào)整機(jī)體氣血陰陽(yáng)平衡而實(shí)現(xiàn)抗心律失常的治療效果。

4 小 結(jié)

在中西醫(yī)醫(yī)學(xué)發(fā)展中，抗心律失常藥物經(jīng)歷了漫長(zhǎng)而艱辛的探索過(guò)程。中醫(yī)藥具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：療效確切、不良反應(yīng)較少、安全性高[30]。但隨著西醫(yī)的快速發(fā)展，中藥在醫(yī)藥市場(chǎng)中所占比率逐漸減小，目前醫(yī)院常用的成熟中藥制劑已遠(yuǎn)超患者臨床治療需求，且在心律失常這類疾病所用的急救速效藥物中，幾乎沒(méi)有中成藥。而養(yǎng)心定悸膠囊對(duì)各種原因引起的心律失常均有很好的療效，可在養(yǎng)血益氣和復(fù)脈定悸方面發(fā)揮治療作用，尤其對(duì)心律失常氣血虧虛證(心悸氣短、失眠盜汗、咽干舌燥、頭暈乏力、大便干結(jié))患者具有明顯的療效。同時(shí)，其對(duì)患者的不良反應(yīng)少，值得在臨床推廣和應(yīng)用[31]。在科技發(fā)展的時(shí)代，養(yǎng)心定悸膠囊對(duì)中醫(yī)藥的發(fā)展也具有一定的帶動(dòng)作用，但未來(lái)仍需要更多的臨床研究及基礎(chǔ)研究，形成養(yǎng)心定悸膠囊的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，以便于臨床應(yīng)用。