糖尿病視網膜病變瘀血病機及VEGF作用初探

馬英琦，黃延芹，徐云生

(1.山東中醫藥大學 第一臨床醫學院，山東 濟南 250000；2.山東中醫藥大學附屬醫院 內分泌科，山東 濟南 250000；3.山東中醫藥大學第二附屬醫院 內分泌科，山東 濟南 250000 )

糖尿病視網膜病變是最常見的糖尿病并發癥之一，曾有調查研究表明糖尿病視網膜病變的總患病率為19.7%。最近研究表明，糖尿病視網膜病變的人數將從2010年的1.27億人增加至2030年的1.91億人[1]。嚴重影響人們的正常工作和生活。糖尿病視網膜病變按是否發生新血管分為非增殖期(NPDR)和增殖期(PDR)。其中NPDR分為3期：Ⅰ期有微血管瘤或合并小出血點；Ⅱ期有黃白色硬性滲出或合并出血斑；Ⅲ期有黃白色軟性滲出或合并出血斑。PDR為Ⅳ～Ⅵ期。Ⅳ期：眼底有新生血管或并有玻璃體出血；Ⅴ期：眼底有新生血管和纖維增生；Ⅵ期；眼底有新生血管和纖維增生，并發視網膜脫離。本病屬于中醫“暴盲”“云霧移睛”“視瞻昏渺”等范疇，又被稱為“消渴目病”。趙艷青等[2]研究發現瘀血在消渴目病15個中醫證候分型中居第二位。現代醫學提出炎癥在糖尿病視網膜病變中起重要作用，參與糖尿病視網膜病變的整個發生發展過程。

1 消渴目病中醫病機

消渴病遷延不愈或失治誤治發展為消渴目病，病變臟腑在肝、脾、腎，病變部位在目睛，目由五臟六腑之氣血陰陽所化精血濡養。病理因素與痰、瘀、虛密切相關。發病初期為實證或實中夾虛，中期多為虛實夾雜，后期表現為虛中夾實或單為虛證。瘀血為消渴目病的最基本病變，瘀血貫穿DR整個病程始終，既有實邪瘀血病機，又有本虛標實，因虛致瘀，目絡阻塞或目睛失養。

1.1 消渴目病初期以瘀為主

消渴病日久，血液黏稠，血不行氣，氣滯于內；氣滯日久又能加重血瘀，瘀血不去，新血不生，加重疾病的進展。臨床癥見口干口渴，多飲，視物模糊，全身乏力，無發熱，伴情緒抑郁或胸悶太息，胸腹脹滿，納可，眠差，二便調。舌質暗紅，苔少，脈細澀或弦[3]。雄壯等[4]認為肝主藏血，屬陰臟，消渴病內傷日久而陰精受燥熱煎熬，則血虛而瘀，精氣血運行不暢，瘀阻目絡。

1.2 中后期以虛為主，虛中夾瘀

1.2.1 脾虛痰瘀 “食入胃則脾為布化氣味，榮養五臟百骸”[5]，消渴目病初期，脾氣虧虛，運化水谷精微力弱，脾氣虧虛，“脾為生痰之源”，脾氣運行水谷精微不暢，部分水液停于中焦，化生痰濕，痰濕阻于經脈，而致氣血運行不暢，瘀血形成，目絡不通，此為虛中夾實。脾氣虧虛則氣血緩行，致血瘀；脾失健運，則肝失疏泄，氣機不暢，則亦會導致血瘀。肝經循行于目，精血不能上濡目竅，目睛失養；瘀血阻于目絡，影響目絡血液運行，血溢脈外，出現新的瘀血，或瘀血內停，阻塞脈絡[6]。李東垣《蘭室秘藏》云：“夫五臟六腑之精氣，皆稟受于脾，上貫于目。脾者諸陰之首也，目者血脈之宗也，故脾虛則五臟六腑之精氣皆失所司，不能歸明于目矣。”現代醫家劉敏教授[7]認為糖尿病視網膜病變主部位主要在脾，脾胃所化生精氣不能上注于目，導致瘀阻目絡或氣虛血溢。雷曉琴教授[8]認為長期飲食失節，脾胃功能受損，脾主運化水谷精微功能失常，水濕積聚而成痰;平素過多嗜食膏粱厚味之人，濕熱內盛，熱煉津液成痰。痰濁阻礙氣血津液上輸于目絡，目絡失養，發為消渴目病。消渴病患者，素體陰虛，陰虛生熱，滋生陰火，虛火煎熬津血，津血運行緩慢，積聚目絡成瘀血。此病機臨床表現為視物不清晰或視物昏花，面色虛浮或晦暗，全身乏力，納呆，多夢，大便稀溏，舌下脈絡青紫，舌色暗紅，脈澀。

1.2.2 肝腎虧損，瘀血內生 中期病變部位以肝腎為主。張文風教授[9]認為，消渴病與肝腎之熱有密切關系。肝、腎同居下焦，肝藏血，腎藏精。消渴病燥熱之邪消耗津血，必入肝腎消灼精血，精血運行受阻，不能上行至目，瘀血阻塞目絡。肝為剛臟，其生理特性決定其疾病性質易從熱化，腎水不涵木則肝熱愈盛；肝熱盛則腎水虧。李傳課教授[10]認為，陰虛與瘀血是糖尿病視網膜病變的基礎病機，李老提出消渴目病病機：一為腎陰虧虛，燥熱內生。陰虛與燥熱相互影響，陰越虛，燥傷越嚴重；燥邪越入里，陰虛愈嚴重。陰虛燥熱上灼目絡，臨床表現為針尖狀血管瘤或斑點狀、條片狀出血，同時可伴有滲出。二為脈絡瘀阻，氣血運行受阻，可產生畸形或異樣脈絡，異常脈絡易造成出血或滲出，最終瘀血，牽引視網膜，又可出現視網膜脫離。

1.2.3 氣陰兩虛，瘀血阻絡 后期以虛證為主，主要表現在氣血陰陽俱虛，機體消耗過多，則五臟六腑表現為氣陰兩虛，陰陽俱虛，瘀血停滯，虛實夾雜。劉河間《三消論》曰:“況消渴者，本因飲食服餌失宜，腸胃干涸，而氣液不得宣平，或耗亂精神，過違其度，或因大病，陰氣損而血液衰虛，陽氣悍而燥熱郁甚之所成也”，指出消渴病最終導致陰陽兩虛。《證治準繩》云：“三消久之，精氣虛虧，則目無所見”，提出本病為精血虧虛、目失所養而成。其后歷代醫家在此基礎上研究發現，消渴病日久，精血虧虛，不能上承目絡，目睛失養；或肝腎陰虛日甚，虛火上炎，熱灼目絡，陰精虧虛為消渴目病后期主要病機之一[11]。氣陰兩虛在糖尿病視網膜病變分型中較為常見，此病機居于首位[12]。臟腑津液不能上承于目，目絡失養，或氣血推動無力瘀血停滯，目絡瘀阻，視物昏花，甚則失明。消渴病陰虛燥熱偏盛日久，目失濡養；或氣虛不能固攝血液，血溢脈外；或氣陰兩虛，血行不暢，瘀血阻滯，發為本病[13]。山東名老中醫徐云生教授[14]認為，肝腎陰虛致血瘀，肝藏血，肝陰不足致血虛，血虛則氣虛，氣虛推動無力則血瘀，氣不攝血則血溢脈外，在目則形成眼底出血、眼底血管病變等。石巖教授[15]認為消渴病日久，陰虛燥熱耗傷津液，氣不攝血，血溢脈外，瘀血阻于脈絡；燥熱灼津液，脈道滯澀，瘀血凝聚目絡。馬綱、牛永寧等[16]認為，消渴目病的病因病機多與氣陰兩虛、脈絡瘀阻有關。氣虛或陰虛以致脈絡失養；瘀血久滯于脈絡中，既可造成脈絡不通，又能夠損傷脈絡。“虛”與“瘀”相互影響，消渴目病進行性加重，正如葉天士云：“久病入絡，久病血瘀”。中醫氣陰兩虛病機臨床表現為主要為視力正常或稍下降，時有雙目干澀，或眼前偶有黑點浮現，伴有乏力倦怠，少氣懶言，口干口渴，自汗，舌淡或舌紫黯，有瘀斑，脈沉細等氣陰兩虛兼瘀血之象。

2 VEGF與糖尿病視網膜病變

F. Semeraro等[17]認為血管內皮生長因子是糖尿病視網膜病變過程中主要的血管生成因子。糖尿病早期視網膜在各種細胞因子的作用下引起視網膜內缺血缺氧，刺激機體形成新生血管，而早期視網膜新生血管和慢性視網膜水腫是糖尿病視網膜病變的兩種主要原因。糖尿病早期，在血液細胞因子作用下視網膜血管誘導血管細胞生長因子的表達，促使視網膜前體和玻璃體中各種成分及組織增生，形成的視網膜前膜牽引患者視網膜脫離而導致視力喪失。在起作用的細胞因子中最重要的就是Ang-2和VEGF。王興木[18]研究結果顯示，糖尿病視網膜病變患者血清VEGF水平隨著病變的加重逐漸增加并且差異有顯著性，提示我們血管內皮生長因子在糖尿病視網膜病變的發生、發展中起著重要作用，且跟病情的嚴重程度密切相關。在正常情況下血清VEGF在人體中低水平表達就可以維持人體正常的血管生長和保持血管密度生理的穩定，但是在病理情況下比如糖尿病患者，常常引起缺血和缺氧，血液中高糖基化終末產物，血管緊張素Ⅱ升高等都會刺激VEGF的分泌。在糖尿病患者血液中高血糖情況下，血液中全血黏度常常升高，血小板容易聚集，引起視網膜毛細血管微血栓，從而會產生大片的無灌注區，導致糖尿病患者的視網膜缺血、缺氧，使得血管中VEGF水平升高，血清VEGF水平與糖尿病患者新生血管活動期密切相關。研究發現在無糖尿病視網膜病變期血清中的VEGF濃度有升高的趨勢，到非增殖性糖尿病視網膜病變期顯著增加，進入增殖性糖尿病視網膜病變期逐漸下降，但仍明顯高于非增殖性糖尿病視網膜病變期。原因可能是非增殖性視網膜病變期體內代謝紊亂及糖毒的作用，促使微血管基底膜變厚，氧交換障礙致組織缺氧，刺激VEGF分泌。而到增殖性視網膜病變期由于新血管形成，缺氧壓力逐漸減少，遷移逐漸停止，VEGF產生逐漸減少。早期糖尿病患者雖然沒有視網膜病變，但是其長期處于高血糖狀態，糖代謝紊亂還會導致人體內血管內皮細胞損傷，機體的自我修復能力使得血清VEGF在糖尿病患者中的濃度必然會有增長。VEGF通過有絲分裂作用增加血管通透性，刺激血管生成內皮細胞，增強內皮細胞遷移和生存。細胞因子介導炎癥反應并進一步刺激VEGF的釋放。糖尿病視網膜病變患者由于高血糖的慢性刺激，造成視網膜組織長期缺血、缺氧，從而刺激機體產生炎癥反應。在缺氧缺血條件下，VEGF被分泌到玻璃腔，從而降低血管壁完整性，增加了血管通透性，造成管腔阻塞和血流量減少，導致預防缺氧相關損傷的機制逐漸消失。視網膜組織誘導糖酵解、血管生成、血管擴張和紅細胞生成以彌補氧缺陷。持續的高血糖狀態會在早期破壞血視網膜屏障，導致視網膜出現缺血、缺氧，破壞視網膜血管生成因子與抑制因子之間的平衡，誘導多種血管生長因子，如血管內皮生長因子(VEGF)的增加，形成視網膜新生血管[19]。

3 中醫瘀血與糖尿病視網膜病變

中醫學很早就認識到DR為消渴的重要并發癥之一。如《三消論》云:“夫消渴者。多變為聾、盲、瘡、癖、痤、癱之病。”元禮撰指出，消渴目病病機乃為消渴日久，陰津虧耗，精血受損不能上承于目，目失濡養所致。又因陰虛生內熱，灼傷陰血津液，使血行不暢而致血液黏滯而成血瘀，瘀血阻絡故不能視。

筆者認為，消渴目病多表現為虛實之證，前期氣滯血瘀或燥熱灼津，血流不暢；中后期則臟腑、氣血陰陽虧虛，瘀血內停，以虛為主，虛實夾雜。《靈樞·惑論》云:“五臟六腑之精氣，皆上注于目而為之精，精血虧不能上承于目，則出現視物不明。”早期虛火內生，火及目絡，血溢絡外。但虛火灼津日久，易致血脈失充，血流滯澀成瘀；消渴久之，臟腑虛衰或氣陰兩虛，無力鼓動氣血，血行不利亦成瘀。糖尿病視網膜病變非增殖期可見眼底微血管瘤、血管出血、滲漏、閉塞；增殖期可見新血管生成。此皆血行不暢，局部停滯，或離經之血存留某處未消，稱為“瘀血”[20]。中醫認為瘀血為消渴目病主要病機，貫穿本病始終。中藥丹參提取物具有血管保護作用，且能下調VEGF水平。現代醫學研究表明，隨著糖尿病視網膜病變的不斷發展，VEGF過度分泌，血管內皮細胞相應出現的增殖、移行等刺激反應使糖尿病視網膜病變病情不斷加重[21]。中醫學認為，瘀血是導致糖尿病患者失明的主要因素之一。

4 結語

糖尿病視網膜病變中瘀血為主要的病理因素，參與消渴目病的整個發病過程。發病前期多為本虛標實，后期虛實夾雜，以虛為主，兼夾瘀血。“氣行則血行，氣滯則血停”，血行過緩，不能上榮于目，目睛失養；血行不暢，氣血津液不能上行，阻于目絡，脈絡不通，視物昏花甚則失明。氣血津液虧損，可致瘀血形成；有形實邪停滯，瘀血形成。中醫通過辨證論治，對癥治療，減緩糖尿病視網膜病變的發病進程，瘀血多用桃仁、紅花、三棱等活血化瘀之品，如伴有氣滯者，加用行氣藥；伴氣陰虛者，加補氣養陰藥；肝腎兩虛者加滋補肝腎之藥等。總之，化瘀血為主要的治療方法。根據現代醫學最新研究成果，藥物治療包括抗炎劑，抗VEGF劑(如哌加他尼鈉、雷珠單抗、貝伐單抗、康博西普)[22]。沒有一種藥可以針對所有靶點，因此聯合治療十分重要。深入研究糖尿病視網膜病變瘀血與炎癥反應的聯系，在診斷及治療方面體現系統化、規范化，現代藥理研究表明部分中藥提取成分治療糖尿病視網膜病變具有多靶點功能，銀杏葉提取物、川芎嗪、枸杞多糖可減緩或抑制血管新生，改善糖尿病視網膜病變[23]，保護視網膜，且副作用小，具有獨特優勢，但具體作用機理及臨床療效的提高仍待進一步挖掘與研究。