谷氨酰轉肽酶的研究進展

喬 杰 宋艷紅

1 內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特市 010110； 2 內蒙古醫科大學第四附屬醫院

GGT在哺乳動物體內分布廣泛，人類體內編碼GGT的基因位于22q11，血清GGT主要由肝臟產生，但其在腎臟中分布最多，其次是胰腺、肝臟、脾臟，另外在肺臟、腦、血管內皮細胞等器官組織中也有不少分布，經研究發現血清GGT與諸多部位的疾病發病、診治有關。

1 GGT的分子結構與生物學功能

GGT的分子結構是由兩個亞基組成，分別為大亞基(相對分子質量在45～65kDa范圍內)和小亞基(相對分子質量為21～25kDa)，酶的活性中心有三個獨立的亞結合位點：(1)γ-谷氨酰結合位點：主要與L-γ-(ɑ-甲基)-谷氨酰基化合物、D-γ-谷氨?；?、L-γ-谷氨?；嘟Y合。(2)甘氨?；Y合位點：對結合甘氨酸具有專一性。(3)半胱氨酰基的結合位點：只對中性L-型氨基酸作用性強。血清中GGT只對含γ-谷氨酰的化合物有專一性的催化作用，其在人體中通過轉肽、自轉肽、水解三類反應催化利用谷胱甘肽，成為細胞外谷胱甘肽合成與代謝的關鍵酶之一，維持細胞內抗氧化劑谷胱甘肽的水平[1]。GGT的另一生物學功能是介導細胞外谷胱甘肽水解成半胱氨酰甘氨酸，此反應會產生大量的過氧化氫和許多超陰離子自由基，導致許多體內有關氧化應激事件的發生，因此，血清中的GGT也可被認為是代表氧化應激的重要標志物。

2 GGT與疾病的關系

2.1 GGT與肝臟疾病 GGT在肝臟主要由肝細胞內的線粒體合成，存在于肝細胞的胞質與肝內膽管內皮細胞，當原發性肝癌發生時，肝腫瘤細胞大量增殖以及肝腫瘤細胞逆分化，使得GGT合成亢進；若肝臟腫瘤組織繼續生長壓迫肝內毛細膽管，造成膽汁排泄不暢，從而影響GGT的排泄，同時毛細膽管內壓力升高，擠壓刺激肝細胞使得GGT合成增多，最終均會導致血清中GGT含量顯著升高，甚至達正常值的10倍以上，因此檢測血清GGT含量有助于判斷原發性肝癌的進展與預后。由于膽管淤積影響GGT排泄，研究報道血清中GGT含量亦有助于膽汁淤積性肝病的診斷與預后判斷[2]。

有研究顯示急性病毒性肝炎時肝細胞大量破壞及肝細胞通透性增加，大量GGT釋放入血，血清中GGT含量變化有助于判斷急性病毒性肝炎的嚴重程度及治療情況，但慢性病毒性肝炎患者血清中GGT含量與健康對照組間比較，差異無統計學意義[3]。對于慢性肝炎而言，血清中GGT含量若有升高可作為判斷炎癥活動期的指標，為及時發現并治療炎癥及評估治療效果提供重要臨床參考。

血清中GGT含量還可作為診斷酒精性肝病及判斷其嚴重程度的有效指標。酒精進入人體后只有5%～10%由腸胃代謝排出，而90%～95%的酒精是由肝臟排出，酒精被肝細胞內的乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶依次氧化為乙醛、乙酸，最終形成二氧化碳，而在乙醇氧化過程中脫下大量的氫離子與輔酶I結合，輔酶I便被還原成還原型輔酶I，其與輔酶I的比值上升，使得細胞的氧化還原反應發生變化，造成依賴于還原型輔酶I/輔酶I的物質代謝發生改變，從而成為代謝紊亂和致病的基礎，另外，乙醛對肝細胞也具有損害作用，干擾肝細胞多方面的功能，如影響線粒體產生ATP、蛋白質的生物合成和分泌、損害微管使蛋白、脂肪分泌障礙而在肝細胞內聚集，肝細胞因滲透性膨脹致破裂，使得大量GGT釋放進入血液，酒精有誘導微粒體酶的作用，微粒體酶也會促進肝細胞線粒體產生更多的GGT釋放入血。已有研究表明,酒精性肝病組血清中GGT含量顯著高于非酒精性肝病組與健康組，差異有統計學意義[4]。

2.2 GGT與糖尿病 糖尿病是一組由多種病因導致胰島素分泌和(或)作用缺陷而引起的以慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病，長期的糖類、脂肪、蛋白質代謝紊亂可導致眼、神經、腎、心臟、血管等組織器官發生不可逆轉的進行性病變及功能減退，嚴重影響人類的生活質量甚至威脅到人類的生命安全。近年來國外有研究表明，血清GGT升高可作為糖尿病的預測指標和獨立危險因素之一，在排除年齡、性別、飲酒、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)等混雜因素后，研究發現隨著血清GGT濃度升高，空腹血糖及胰島素濃度也升高，但自身對胰島素敏感程度降低，提示GGT與胰島素抵抗(IR)密切關聯[5],可能機制為：GGT 通過氧化應激機制影響IR，血清中GGT升高提示有大量氧自由基存在，其損害紅細胞膜后釋放大量毒性金屬離子(Fe2+、Cu2+等)引起一系列氧化反應，導致下游DNA、細胞和組織被氧化后產生大量有害的一氧化氮和活性氧，進而影響有關胰島素分泌的信號通路；此外，GGT 還可通過影響一些有關脂肪細胞代謝的活性因子來促進IR 的發生，比如GGT 通過參與對瘦素的抵抗，減弱其抑制胰島素分泌的作用，破壞胰島素的正常反饋軸，導致高胰島素血癥和IR 的發生；GGT 也可能通過減少具有抗肝臟脂肪蓄積及抗炎作用的脂聯素的分泌，進而引起IR 的發生。尤巧英等也研究發現血清GGT水平與C反應蛋白水平、2型糖尿病患者血糖水平二者呈現正相關，可能機制為氧化應激機制與炎癥機制相互作用，增加炎癥因子的釋放，降低酪氨酸磷酸化、葡萄糖轉移因子4mRNA等的表達水平，從而減弱組織對胰島素的敏感性，產生IR[6]。

GGT除與糖尿病相關外，還與糖尿病并發癥相關，有研究發現，2型糖尿病腎病患者血清GGT水平明顯高于單純2型糖尿病患者及健康人群血清GGT水平，差異有統計學意義，GGT可能是糖尿病腎病的獨立危險因素之一，或可作為糖尿病腎病的預測指標[7]。研究還發現GGT與糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變相關。

2.3 GGT與冠心病 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病，CHD)是指由粥樣斑塊沉積于冠狀血管壁而引起管腔狹窄甚至閉塞，導致相應心肌缺血壞死的心臟病。動脈粥樣硬化是導致冠狀動脈狹窄及閉塞的主要原因，也是冠心病發生與進展的重要機制。動脈粥樣硬化過程涉及血管內皮損傷、炎癥反應、氧化應激等機理，其形成始于血管內皮細胞功能受損，血管內脂質、膽固醇、栓子及其他物質等在損傷的血管內壁處逐漸沉積，沉積物中的低密度脂蛋白成分進入血管壁并貯存于血管內膜中，低密度脂蛋白氧化與分解釋放出大量炎癥因子，促使單核細胞與平滑肌細胞聚集于血管內膜內，由此大量沉積物與炎癥因子、炎癥細胞形成脂質斑塊，隨后脂質斑塊逐漸纖維化、鈣鹽沉積，形成粥樣斑塊，使得血管壁內層逐漸增厚變脆，血流通過減少，斑塊逐漸增大、增厚致使冠狀動脈管腔堵塞。Paolicchi等學者于2004年在外科手術切除的冠狀動脈粥樣斑塊中首次發現GGT，表示GGT參與粥樣斑塊的形成[8]，后來研究也相繼發現動脈粥樣硬化斑塊中GGT活性很高并參與氧化應激反應，成為心肌梗死和腦卒中的危險因素之一。目前已有多個研究證實，臨床上使用的阿托伐他汀除有降脂作用外，還具有抑制氧化應激、炎癥反應的效果，李剛等學者在探索阿托伐他汀對兔主動脈粥樣斑塊中GGT含量變化影響的研究中發現，高脂飲食組兔主動脈粥樣斑塊中的GGT、血管黏附因子與C反應蛋白(CRP)含量顯著高于阿托伐他汀組，差異有統計學意義，表明GGT參與粥樣斑塊的形成且與可能與炎癥因子有關，可能機制為：(1)血清中低密度脂蛋白(LDL)具有將血清中的GGT轉運進入粥樣斑塊的作用，阿托伐他汀通過降低LDL含量進而減少其與GGT結合，使得粥樣斑塊中GGT含量降低。(2)CRP是目前反映動脈粥樣硬化斑塊炎癥情況的一個重要且常用的檢驗指標，且已有研究表明血清GGT與CRP成顯著正相關，GGT是催化含巰基抗氧化物代謝的關鍵酶，間接代表了體內氧化應激程度，即阿托伐他汀可通過抑制炎癥和氧化應激反應減少斑塊內GGT含量。(3)阿托伐他汀可通過抑制血管黏附因子，進而阻止單核細胞和平滑肌細胞黏附于血管內膜，減少斑塊中GGT含量，總之，血清中GGT可成為預測動脈粥樣硬化斑塊發生與進展的獨立因子之一[9]。

血清中GGT含量除與動脈粥樣硬化斑塊發生與進展相關外，還與CHD的危險因素相關。Labayen等國外學者研究指出血清GGT含量與三酰甘油呈正相關，與高密度脂蛋白呈負相關[10]，但國內外研究觀點對其他種類的血脂異常情況與血清GGT含量的關系尚不確定。血清中GGT可通過氧化應激、炎癥反應等機制參與高血壓的發生與進展,Cheung等[11]研究指出血清中較高的GGT水平與高血壓及其前期具有顯著相關性。

2.4 GGT與慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病(COPD)簡稱慢阻肺，是以持續氣流受限并進行性發展為主要特征的一種疾病，2017版慢性阻塞性肺疾病GOLD指南將COPD定義修正為其呼吸道癥狀和氣流受限是由有害氣體和(或)顆粒導致肺組織和氣道異常而引起[12]，但具體作用機制至今尚不明確。現已公認的機制有：(1)炎癥機制：吸入的大量有害氣體、顆粒刺激并激活氣道和肺組織的炎癥細胞，釋放大量炎癥介質(包括白三烯B4、白細胞介素8、腫瘤壞死因子α等)破壞肺泡結構并促進中性粒細胞反應，中性粒細胞在發揮吞噬有害物質作用的同時，也與其他炎癥細胞、炎癥介質相互作用，破壞氣道支撐結構和肺泡彈性結構，使得各級支氣管管徑變小，肺泡回縮力變弱，出現氣體潴留、呼氣流量減??；(2)氧化應激機制：有害氣體、顆粒進入氣道與肺組織，會引起機體的氧化應激反應，釋放大量的氧自由基，導致機體氧化與抗氧化反應失衡，未被抗氧化的氧自由基會破壞氣道與肺組織結構，使得管徑變細、肺泡塌陷。近年來有新研究發現，產生于肝臟的GGT可能參與COPD的發病且與炎癥因子相互作用促進病情的發展，孫得勝等[13]均研究指出COPD急性加重期患者血清GGT含量高于COPD穩定期、健康對照組，差異有統計學意義。杜飛等[14]學者指出COPD患者血清GGT含量高于正常人外，還與CRP呈正相關。但國內外對于GGT與COPD的發病關系的研究還甚少，具體作用機理尚不明確，故有待于針對GGT與COPD發病機制間的聯系做進一步的研究。

2.5 其他 GGT可通過氧化應激、影響脂肪相關因子活性等機制參與胰島素抵抗，進而通過影響腎小管Na+-H+交換、促使腎微血管缺血、干擾糖水化合物代謝等機制影響尿酸合成與代謝，導致高尿酸血癥的發生與發展，有研究指出GGT可作為預測高尿酸血癥指標，隨著GGT含量增高，高尿酸血癥患病率越大[15]。另外，有研究結果示，高血壓患者血清中GGT含量與尿中微量白蛋白呈正相關。關于GGT與肥胖關系的研究也有報道，血清GGT含量與人體BMI呈密切正相關，即使GGT含量在正常范圍內，隨著GGT的升高，BMI也會有統計學意義的升高。

3 展望

隨著對GGT生物功能研究的深入，越來越多的研究開始探討它對肝臟以外器官病變的作用，為諸多器官、組織的病變提供更多的發病機理與治療方向。GGT主要由肝臟產生，但其分布廣泛，為大量研究提供良好的生物學基礎，總體來說，對于GGT在肝臟以外的器官病變中發揮作用的研究較少，尤其是關于其在肺部的研究，寥若晨星，后續有著廣泛的研究前景，繼續研究GGT在諸多疾病中的作用機理，將有助于進一步深入地認識GGT，同時增加對相關疾病的認識。