糖尿病對肺癌患者無進展生存期的影響研究

程小龍，韓一平

目前肺癌是世界范圍內發病率及腫瘤相關病死率最高的惡性腫瘤。因生活方式及飲食習慣的改變，近30年來我國糖尿?。―M）發病率顯著上升，2013年已達11.6%［1］。肺癌與DM發病率均隨年齡增長而增加，由于社會人口老齡化，目前臨床上二病共存的現象越來越普遍。流行病學資料顯示DM可增加結腸癌、肝癌、胰腺癌、子宮內膜癌及乳腺癌的死亡風險［2-3］。但目前DM對肺癌患者疾病進展和預后影響的研究尚無一致結論［4-7］。DM可能通過高糖血癥、慢性炎性反應以及高胰島素/胰島素樣生長因子等機制促進腫瘤細胞增殖及轉移，從而加速疾病的進展，降低患者長期生存率［8］。也有研究表明DM血管病變可阻礙肺癌細胞的侵襲性轉移，從而延緩疾病進展［9］。本研究旨在探討合并DM對肺癌患者無進展生存期（PFS）的影響。

1 對象與方法

1.1 納入、排除標準 納入標準：（1）患者年齡≥18歲。（2）通過組織病理學檢查明確診斷為肺癌；根據2010年國際抗癌聯盟TNM系統進行肺癌分期［10］；肺癌為首次確診，此前未接受過相應治療（如手術、放化療等）。（3）DM的診斷根據患者口述既往有無糖尿病史或者降糖藥物使用史，如注射胰島素或口服降糖藥物。這種根據患者自述DM史或降糖藥物治療史診斷DM的方法已經被證明是可靠的［11］。（4）DM確診時間早于肺癌確診時間。排除標準：（1）肺癌病理類型和/或分期未明確；（2）肺癌確診時間早于DM確診時間。

1.2 研究方法 通過第二軍醫大學附屬長海醫院病案管理系統，檢索2006-12-01至2016-12-31在本院呼吸科及胸外科住院治療的肺癌合并DM患者，最終收集到符合上述納入標準且相關資料較完整的患者189例為DM組。收集同期在本院呼吸科及胸外科住院治療的符合上述標準且資料完整的肺癌不合并DM患者198例為對照組。按照年齡＜65歲和≥65歲進行亞組分析。

1.3 觀察指標 根據患者首次入院病歷，記錄患者肺癌確診時的性別、年齡、吸煙史、有無其他合并癥、肺癌病理類型、分期以及治療方案等一般臨床資料。本研究以≥65歲為老年，＜65歲為中青年；吸煙史按既往是否吸煙記錄為有吸煙史與無吸煙史；按是否合并高血壓、冠心病、腦卒中、慢性膽囊炎、肺結核、慢性阻塞性肺疾病等DM以外慢性疾病，記錄為有其他合并癥和無其他合并癥；肺癌病理類型記錄為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），NSCLC包括腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌等SCLC以外所有其他病理類型肺癌；分期分為Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期；治療方案記錄為手術治療和非手術治療，非手術治療包括化療、放療、靶向治療、對癥治療、中醫藥治療等手術以外其他所有非手術治療方案。

1.4 生存分析 根據患者的住院記錄及電話隨訪，記錄患者出現疾病進展（PD）的時間，隨訪截止日期為2017-12-31。PFS為肺癌首次確診至出現PD的時間。PD定義為靶病灶最大徑之和增加≥20%及其絕對值增加≥5 mm，或出現新病灶。PD需經至少1名影像學及1名臨床專家共同確認。

1.5 統計學方法 使用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析。兩組性別、年齡、吸煙史、有無其他合并癥、肺癌病理類型、分期、治療方案的比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制不同特征患者PFS生存曲線，組間PFS生存率比較采用Log-rank檢驗；應用Cox回歸模型分析分析DM、年齡、性別、吸煙史、有無其他合并癥、肺癌病理類型、分期、治療方案對肺癌患者PFS的影響。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較 DM組男性、≥65歲、有吸煙史、有其他合并癥患者的比例高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的肺癌病理類型、分期、治療方案比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。＜65歲DM亞組的男性、有吸煙史、有其他合并癥患者的比例高于＜65歲對照亞組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表 2）。

2.2 生存分析 DM組患者中位PFS為11.0個月〔95%CI（8.7，13.3）個月〕，長于對照組〔9.0個月，95%CI（7.8，10.1）個月〕，差異有統計學意義（χ2=4.197，P=0.04，見圖1）。

＜65歲DM亞組患者中位PFS為11.0個月〔95%CI（8.5，13.5）個月〕，長于＜65歲對照亞組的7.0個月〔95%CI（6.9，9.1）個月〕，差異有統計學意義（χ2=7.257，P=0.007，見圖2）。

表1 對照組和DM組患者一般臨床資料比較〔n（%）〕Table 1 Clinical characteristics of lung cancer patients with DM and those without

表2 不同年齡亞組患者一般臨床資料比較〔n（%）〕Table 2 Clinical characteristics of lung cancer patients with DM and without of different age groups

≥65歲DM亞組患者中位PFS為11.0個月〔95%CI（6.5，15.5）個月〕，＜65歲對照亞組患者中位PFS為12.0個月〔95%CI（6.0，18.0）個月〕，差異無統計學意義（χ2=0.058，P=0.809，見圖3）。

2.3 PFS預后影響因素分析 以PFS為因變量，以DM（賦值：合并DM=1，不合并DM=2）、性別（賦值：男=1，女=2）、年齡（賦值：＜65歲=1，≥65歲=2）、吸煙史（賦值：有=1，無=2）、其他合并癥（賦值：有=1，無=2）、肺癌病理類型（賦值：NSCLC=1，SCLC=2）、分期（賦值：Ⅰ～Ⅱ期=1，Ⅲ～Ⅳ期=2）、治療方案（賦值：非手術治療=1，手術治療=2）為自變量，進行Cox回歸模型分析，結果顯示，年齡、分期、治療方案是肺癌患者PFS的影響因素（P＜0.05），DM與分期是＜65歲肺癌患者PFS的影響因素（P＜0.05），分期與治療方案是≥65歲肺癌患者PFS的影響因素（P＜0.05，見表3）。

圖1 對照組和DM組PFS生存曲線Figure 1 Survival curve of lung cancer patients with DM versus that of those without

圖2 ＜65歲對照亞組和＜65歲DM亞組PFS生存曲線Figure 2 Survival curve of lung cancer patients aged ＜ 65 years with DM versus that of those without

圖3 ≥65歲對照亞組和≥65歲DM亞組PFS生存曲線Figure 3 Survival curve of lung cancer patients aged ≥ 65 years with DM versus that of those without

3 討論

臨床上肺癌和DM共存的現象并不少見。除了年齡、吸煙、病理類型、分期等是已經普遍被認可的肺癌進展或預后的危險因素外，合并DM可能是需要考慮的另一重要影響因素。流行病學資料表明DM是多種腫瘤發病、進展及死亡的危險因素，如結腸癌、肝癌、胰腺癌、子宮內膜癌及乳腺癌等［2-3］。但目前關于DM對肺癌患者PD影響的研究較少，且尚無一致結論［4-7］。

DM對惡性腫瘤影響的確切機制尚不十分明確，可能通過高糖血癥、高胰島素/胰島素樣生長因子-1（IGF-1）以及慢性炎性反應等機制促進腫瘤細胞增殖及轉移，從而加速疾病的進展、增加患者的死亡風險［8］，然而也有研究表明糖尿病血管病變可阻礙腫瘤細胞轉移［9］。惡性腫瘤的代謝特點為以無氧酵解為主的高葡萄糖代謝率，即Warburg現象［12］，DM患者能滿足惡性腫瘤生長所需的高糖環境。絕大部分DM為2型糖尿?。═2DM），其主要病理機制為胰島素抵抗，進而導致胰島素代償性分泌增多，胰島素可干擾胰島素樣生長因子結合蛋白在肝臟的合成，從而使血液循環中游離的具有生物活性的IGF-1水平升高，并促進IGF-1受體（IGF-1R）表達，胰島素受體及IGF-1R的激活促進了細胞有絲分裂、抑制凋亡，誘導新生血管形成等效應［13］。DM或肥胖相關的慢性炎性反應在腫瘤的形成至轉移的每一個環節中均發揮作用。DM相關的炎性反應由腫瘤壞死因子α、核因子κB（NF-κB）、信號傳導及轉錄激活因子3（STAT3）和脂肪因子等炎性細胞或炎性因子介導［14-15］。特別是STAT3被認為是NSCLC預后的預測指標，STAT3與NSCLC細胞系對細胞毒性藥物的敏感性有關，STAT3 mRNA高表達預示腫瘤細胞對鉑類化療藥物耐藥性高，相反，STAT3 mRNA表達沉默提示腫瘤對治療反應性良好［16］。肺癌之所以成為預后最差的腫瘤之一，是因為其易轉移及侵襲性生長的特點，腫瘤細胞必須穿過血管基底膜細胞外基質屏障才能轉移并侵襲性生長，有研究發現血管基底膜細胞外基質經DM所致的糖基化終產物（AGEs）修飾后可阻礙肺癌細胞的侵襲性轉移，從而延緩肺癌進展［17］。此外降糖治療也可能對肺癌患者的預后產生影響，有報道胰島素及其類似物和胰島素促泌劑可能有促進肺癌細胞增殖及轉移作用，而雙胍類降糖藥可能具有抗癌效應［18-19］。

本研究對DM組和對照組患者行PFS生存分析，結果表明DM組患者的PFS長于對照組，尤其對于＜65歲患者，DM是其PFS的有益影響因素。有研究顯示DM可以降低肺癌轉移的風險［20］，或者說延長肺癌患者的中位生存期［17］，本研究結果與其一致。BARTLING等［21］對55例合并DM的肺癌患者及111例不合并DM的肺癌患者進行20、60個月生存率比較，結果顯示合并DM者20個月生存率高于不合并DM者，這一現象在合并DM的腎病患者中更為突出，但是兩組60個月的長期生存率間無顯著差異。故筆者推測合并DM的肺癌患者PD延緩或者中位生存期延長的可能機制與DM血管病變阻礙了肺癌細胞轉移有關。糖尿病腎病患者因排出AGEs能力降低，AGEs高于未并發腎病患者［22］，血管基底膜細胞外基質糖基化程度更高，所以在糖尿病腎病患者中該作用更加明顯。糖尿病腎病所致血管改變阻礙腫瘤轉移的作用還被一項尸檢研究所證實［23］。然而，DM是否延緩肺癌轉移的研究結論并不一致，近期一項納入1 711例患者的Meta分析顯示合并DM對肺癌患者的PFS無顯著影響［24］，而INAL等［25］的研究發現合并DM是促進肺癌根治術后復發及PD的獨立危險因素。

值得注意的是本研究發現DM對不同年齡段肺癌患者PFS的影響并不一致。DM對≥65歲肺癌患者PFS的影響無統計學意義，但對于＜65歲患者，DM可以顯著延長其PFS，進一步行Cox回歸模型分析，在調整了性別、年齡、吸煙史、其他合并癥、肺癌病理類型、分期、治療方案等混雜因素后結果顯示，DM是延長＜65歲患者PFS的因素，而在整體人群及≥65歲患者中沒有這種關系。而且大多數關于DM對肺癌患者總體預后影響的研究表明合并DM的肺癌患者長期生存率低于不合并DM的肺癌患者［26-27］。造成上述差異的原因可能是隨著糖尿病病程延長、糖尿病相關并發癥增多加重，糖尿病自身其他病理損傷及相關合并癥病理損傷的累積也可能影響肺癌患者的PD甚至病死率，可能部分甚至完全抵消DM血管病變阻礙轉移的良性影響。但DM對肺癌患者總體生存期影響的研究也存在不一致結論［18，28］。

表3 肺癌患者PFS影響因素的多因素Cox回歸模型分析Table 3 Multivariate Cox regression model analysis of the influencing factors of PFS in patients with lung cancer

本研究尚存在一些不足之處：本研究是一項單中心小樣本回顧性研究；沒有區分DM類型，沒有考慮患者血糖控制情況，也沒有將降糖治療方案納入分析；沒有比較兩組之間的總生存期。

總之，本研究發現合并DM可延長肺癌患者的PFS，且對不同年齡段患者的影響存在差異，DM是延長65歲以下肺癌患者PFS的因素，但該結論需更多前瞻性研究或大規模多中心臨床對照研究證實。本研究可能對臨床工作有一定指導意義，尤其作為全科醫生，肺癌合并DM患者的治療策略不只是簡單的二病治療方案的疊加，更需要全面考慮二者內在聯系及其綜合健康管理。

作者貢獻：程小龍進行文章的構思與設計、文獻/資料收集、文章的撰寫與修訂；韓一平進行文章的可行性分析，對文章整體負責并監督管理。

本文無利益沖突。