非選擇性β受體阻滯劑對肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張患者血流動力學及肝腎綜合征發生情況的影響

武瑞，劉春濤，武靜，田洪飛，傅曉晴，劉壽榮

肝硬化是慢性肝炎的發展結果，肝組織病理學表現為彌漫性肝纖維化及結節形成，其中代償性肝硬化指早期肝硬化，一般屬Child-Pugh評分（CPS）［1］A級；失代償性肝硬化指中晚期肝硬化，一般屬CPS B、C級，患者可出現腹腔積液、肝性腦病及門脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血。非選擇性β受體阻滯劑（NSBBs）已被證明能通過抑制兒茶酚胺與β1、β2受體結合，降低心排血量和內臟血管收縮，從而降低肝門靜脈壓力［2］。

目前各大指南均推薦NSBBs作為食管靜脈曲張破裂出血和再出血的首選治療藥物［3-5］，其是肝硬化治療中應用最廣泛的藥物，甚至被稱為“肝病中的阿司匹林”。然而近年來NSBBs的作用似乎發生了改變［2］。雖然早在1981年，NSBBs對食管靜脈曲張破裂出血的治療效果就已確定［6］，但近年來，KURT［7］研究證實了NSBBs對肝硬化難治性腹腔積液患者存在有害影響，進而引發了是否對這類患者應用NSBBs的激烈辯論。KRAG等［8］提出的窗口假說認同上述觀點，這意味著存在NSBBs的治療窗口，且這種窗口在肝硬化的自然進展過程中關閉較晚。

肝硬化晚期容易發生細菌感染，這與全身血流動力學的巨大變化密切相關，而感染發生后，又會造成外周血管的收縮反應性損傷和為了保證充足的器官灌注而持續增長的心排血量［8-10］。然而，高動力循環、心臟補償儲備逐漸減小會造成機體急性循環高壓的自適應機制，易發生自發性細菌性腹膜炎（SBP）。而SBP的進展與門靜脈和系統血流動力學紊亂相關，使得低心排血量患者發生肝腎綜合征（HRS）的風險更高，進一步降低患者的生存率［11］。因此筆者推測并發SBP的失代償期肝硬化患者，為了保持循環儲備，從而關閉了NSBBs治療的機會窗口。

對循環壓力的主要自適應機制是β1受體介導的心率增加，而在肝硬化晚期時這一適應機制下調，即血壓和心排血量降低，從而導致HRS發生率增加，病死率亦增加［12-13］。因此，本研究旨在評估應用NSBBs對肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張患者血流動力學的影響，及其對患者HRS發生率的影響，旨在為臨床的相關治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究標準 納入標準：（1）符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南（2015）》［14］中肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張的相關診斷標準；（2）合并腹腔積液；（3）合并SBP；（4）合并腹膜炎；（5）臨床資料完整。排除標準：（1）其他原因引起的腹腔積液，如嚴重的心血管疾病、腎功能不全、肝外惡性腫瘤等；（2）其他原因引起的消化道出血，如潰瘍、消化道腫瘤等；（3）慢性腎病病史和非實質性腎損傷（如蛋白尿、血尿），或腎臟超聲檢查異常。

1.2 研究對象 收集2012—2016年于杭州市西溪醫院重癥肝病科住院的符合研究標準的215例肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張患者的臨床資料，其中男154例，女61例。本研究經本院倫理委員會審查通過。依據食管-胃底靜脈曲張破裂出血情況分為僅靜脈曲張組（A組，n=155）和有出血組（B組，n=60）；兩組再依據是否服用普萘洛爾分為僅靜脈曲張未服用NSBBs亞組（A1亞組，n=56）、僅靜脈曲張服用NSBBs亞組（A2亞組，n=99）和有出血未服用NSBBs亞組（B1亞組，n=25）、有出血服用NSBBs亞組（B2亞組，n=35）。服用普萘洛爾的劑量：晨起空腹口服普萘洛爾10 mg·次-1·d-1（心率≤60次/min停服），以降低門靜脈壓力。

1.3 方法 回顧性分析患者的臨床資料，比較A組和B組一般資料〔性別、年齡、肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張病因、CPS等級［1］〕、實驗室指標〔總膽紅素（TBiL）、清蛋白（ALB）、血小板計數（PLT）、國際標準化比值（INR）、肌酐（Cr）〕、血流動力學指標〔基礎心率、動脈收縮壓（SAP）、平均動脈壓（MAP）〕；比較A1亞組與A2亞組、B1亞組與B2亞組性別、年齡、實驗室指標、血流動力學指標、HRS發生率。

1.3.1 實驗室指標檢測方法 采用AU5400全自動生化分析儀檢測TBiL、ALB、Cr；采用XE-5000全自動血球分析儀檢測PLT；采用CS-5100全自動血凝分析儀檢測INR。

1.3.2 HRS診斷標準 在確診合并SBP 90 d內，如Cr升高至 ＞1.5 mg/dl或倍增至 ＞2.5 mg/dl，排除低血容量性休克，即診斷為HRS［3］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以〔M（QR）〕表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用Mann-Whitney U檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 A、B組患者一般資料、實驗室指標、血流動力學指標比較 A組與B組患者性別、年齡、肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張病因、CPS等級、TBiL、ALB、PLT、Cr、基礎心率、SAP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；B組患者INR高于A組，MAP低于B組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 A1、A2亞組患者性別、年齡、實驗室指標、血流動力學指標比較 A1亞組與A2亞組患者性別、年齡、TBiL、ALB、PLT、INR、Cr比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；A1亞組患者基礎心率、SAP、MAP高于A2亞組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 A1、A2亞組患者HRS發生率比較 A1亞組HRS發生率為7.1%（4/56），A2亞組HRS發生率為2.0%（2/99）；A1、A2亞組患者HRS發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.334，P=0.248）。A組中發生HRS的6例患者在HRS首次診斷后90 d內均未死亡，其中CPS C級患者3例（A1亞組中2例，A2亞組中1例）。

2.4 B1、B2亞組患者性別、年齡、實驗室指標、血流動力學指標比較 B1、B2亞組患者性別、年齡、TBiL、PLT、INR、Cr、SAP、MAP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；B1亞組患者ALB低于B2亞組，基礎心率高于B2亞組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 B1、B2亞組患者HRS發生率比較 B1亞組HRS發生率為4.0%（1/25），B2亞組HRS發生率為5.7%（2/35）；B1、B2亞組患者HRS發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.090，P=0.754）。B組中發生HRS的3例患者在HRS首次診斷后90 d內均死亡，其中CPS C級患者2例（B1亞組中1例，B2亞組中1例）。

3 討論

有研究表明，由肝硬化所導致的死亡人數占歐洲所有死亡人數的1.8%［15］。另一項研究指出，肝硬化是美國的第12大死因［16］。根據D12 3AMICO等［17］提出的肝硬化預后模式，靜脈曲張提示肝硬化二級，而腹腔積液提示肝硬化三級，而食管靜脈曲張破裂出血作為肝硬化門靜脈高壓最常見的致死性并發癥，則提示進入肝硬化的第四階段。KURT［7］的一項里程碑式研究表明，NSBBs會降低難治性腹腔積液患者的生存率，這在該領域引發了關于肝硬化晚期患者合理使用NSBBs的激烈討論。基于此，本研究回顧性分析了2012—2016年在本院住院的215例肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張患者的臨床資料，旨在分析NSBBs對肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張患者血流動力學及HRS發生情況的影響。

表1 A組與B組患者一般資料、實驗室指標、血流動力學指標比較Table 1 Comparison of the general data，laboratory indices and hemodynamic parameters between groups A and B

表2 A1、A2亞組患者性別、年齡、實驗室指標、血流動力學指標比較Table 2 Comparison of sex，age，laboratory indices and hemodynamic parameters in subgroups A1 and A2

表3 B1、B2亞組患者性別、年齡、實驗室指標、血流動力學指標比較Table 3 Comparison of sex，age，laboratory indices and hemodynamic parameters in subgroups B1 and B2

BENDTSEN等［13］研究表明，NSBBs治療會使肝硬化患者心排血量進一步惡化；RUIZ-DEL-ARBOL等［11］研究也認為在肝硬化患者中，心排血量較低的患者有較高的HRS發生風險。同時NSBBs預防性治療食管靜脈曲張破裂出血的研究主要集中在有無腹腔積液患者。一項Meta分析表明，針對合并腹腔積液的肝硬化患者，NSBBs預防食管靜脈曲張破裂出血的效果較差［9］。本研究患者均合并腹腔積液及食管-胃底靜脈曲張，且在此基礎上分組，并再次依據是否服用NSBBs將每組患者分為2個亞組，從而進一步觀察NSBBs對患者血流動力學及HRS發生率的影響。本研究結果顯示，A組中未服用NSBBs患者基礎心率、SAP、MAP高于服用NSBBs患者；未服用NSBBs患者HRS發生率為7.1%（4/56），服用NSBBs患者HRS發生率為2.0%（2/99），但由于例數較少，兩者比較差異并無統計學意義。B組中未服用NSBBs患者ALB低于服用NSBBs患者，基礎心率高于服用NSBBs患者；未服用NSBBs患者HRS發生率為4.0%（1/25），服用NSBBs患者HRS發生率為5.7%（2/35），但由于例數較少，兩者比較差異并無統計學意義。因此筆者認為對于肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張患者，服用NSBBs會導致其血流動力學發生一定程度的損害，但對于是否會增加HRS的發生風險，筆者研究初始認為服用NSBBs可能會增加HRS的發生風險，但可能由于本研究樣本量較小，且為回顧性研究，干擾因素較大，并未得到相應的結果，因此有待前瞻性、大樣本量的研究進一步探索、討論。同時提示臨床工作者，在解決肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張破裂出血后是否永久終止或重啟NSBBs治療仍需要進一步謹慎評估。

綜上所述，NSBBs會對肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張患者血流動力學產生一定程度的損害，但是否增加HRS發生率仍有待進一步研究和探討。

本文不足：

本研究為回顧性研究，缺乏連續性隨訪，且不能完全排除患者間歇性中斷非選擇性β受體阻滯劑（NSBBs）治療，后續有待更嚴謹的研究進一步證實本研究結論。

作者貢獻：武瑞進行文章的構思與設計，數據整理，結果分析與解釋，撰寫論文；武瑞、田洪飛負責數據收集；劉春濤、武靜負責研究的實施與可行性分析及論文修訂；武瑞、武靜負責統計學處理；傅曉晴負責文章的質量控制及審校；劉壽榮對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。