預(yù)防性抗病毒治療對乙肝表面抗原陽性肺癌患者肝功能損傷及乙型肝炎病毒再激活的影響研究

王萬敏，韓一平

肺癌是全球常見的惡性腫瘤之一，在男女癌癥相關(guān)性死亡中均居首位［1］。乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重要的公共醫(yī)療問題［2］。據(jù)報(bào)道腫瘤患者中乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率達(dá)12%［3］。肺癌合并HBV感染患者在接受化療、靶向治療、免疫治療等相關(guān)治療時，存在肝功能損傷、HBV再激活（HBVR）的風(fēng)險(xiǎn)，已有研究發(fā)現(xiàn)在血液系統(tǒng)腫瘤治療期間肝功能損傷及HBVR的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［4］，也有學(xué)者認(rèn)為合并HBV感染是肺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。本文回顧性分析預(yù)防性抗病毒治療減少HBsAg陽性肺癌患者肝功能損傷的必要性，旨在探討預(yù)防性抗病毒治療的意義，降低HBsAg陽性患者肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)，為HBsAg陽性肺癌患者全程管理、改善預(yù)后提供支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015—2017年于上海長海醫(yī)院住院治療的HBsAg陽性肺癌患者106例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理檢查確診為肺癌；（2）符合國際抗癌聯(lián)盟（UICC）標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行TNM分期；（3）有血清乙肝五項(xiàng)及HBV-DNA檢測結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并影響患者免疫功能或肝功能的其他疾病；（2）未進(jìn)行系統(tǒng)治療、失訪。最終納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者61例（HBsAg陽性組），其中預(yù)防性抗病毒29例（干預(yù)亞組），未預(yù)防性抗病毒32例（對照亞組），選擇同期住院未合并HBV感染的肺癌患者61例（HBsAg陰性組）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 干預(yù)亞組在抗腫瘤治療前至少1周開始服用拉米夫定100 mg/次、恩替卡韋0.5 mg/次或阿德福韋酯10 mg/次，1次／d，干預(yù)治療維持整個治療周期，并持續(xù)至化療后6個月甚至更長時間。對照亞組抗腫瘤治療前未進(jìn)行干預(yù)治療。

1.2.2 資料收集 收集肺癌患者治療方案，其中含鉑類化療患者105例，主要包括培美曲塞+卡鉑（AC）65例、培美曲塞+順鉑（AP）6例、多西他賽+順鉑（DP）3例、多西他賽+卡鉑（DC）8例、吉西他濱+順鉑（GP）7例、吉西他濱+卡鉑（GC）3例、長春瑞濱+順鉑（NP）4例、紫杉醇+順鉑（TP）5例、紫杉醇+卡鉑（TC）4例、依托泊苷+順鉑（EP）3例、依托泊苷+卡鉑（EC）7例，化療聯(lián)合安維汀8例。有17例患者行靶向藥物治療，包括吉非替尼、克唑替尼、埃克替尼。統(tǒng)計(jì)患者第1、3、5次入院時血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）及HBsAg陽性組HBV-DNA水平。

1.2.3 相關(guān)定義 （1）HBVR定義［6］：HBsAg陽性患者治療期間或治療后出現(xiàn)肝炎，①HBV-DNA水平超過基線10倍或絕對值1 log10 U/ml；②血清HBV-DNA由不可測變?yōu)榭蓽y；③HBeAg陰性患者HBeAg轉(zhuǎn)陽。（2）參照WHO標(biāo)準(zhǔn)，肝功能損傷定義：ALT、AST、TBiL＞參考值上限1.25倍（參考范圍ALT：0～40 U/L、AST：0～45 U/L、TBiL：1.7～17.1 μmol/L）。（3）預(yù)防性抗病毒［7］：在抗腫瘤治療開始1周前每天接受抗病毒藥物，并且維持整個治療期或更長時間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 HBsAg陰性組和HBsAg陽性組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 HBsAg陰性組與對照亞組、干預(yù)亞組患者肝功能損傷發(fā)生率比較 第5次住院時HBsAg陰性組患者肝功能損傷發(fā)生率與對照亞組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；第1、3次住院時對照亞組患者肝功能損傷發(fā)生率高于HBsAg陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。第1次住院時HBsAg陰性組患者肝功能損傷發(fā)生率低于干預(yù)亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；第3、5次住院時HBsAg陰性組和干預(yù)亞組患者肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表 3）。

2.3 干預(yù)亞組與對照亞組患者肝功能損傷、HBVR發(fā)生率比較 第1、3、5次住院時干預(yù)亞組患者肝功能損傷發(fā)生率與對照亞組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。干預(yù)亞組患者2例（6.9%）發(fā)生HBVR，對照亞組患者6例（19.0%）發(fā)生HBVR ；兩亞組HBVR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.56，P=0.06）。

3 討論

肺癌和慢性乙型病毒性肝炎均為世界流行性疾病，為全球性公共衛(wèi)生問題。肺癌合并HBV感染患者較為常見，合并HBV感染的肺癌患者發(fā)生肝功能損傷具有特殊危險(xiǎn)因素和發(fā)生機(jī)制，本研究通過分析肺癌患者肝功能損傷與HBV感染的相關(guān)性，HBsAg陽性肺癌患者肝功能損傷、HBVR的絕對風(fēng)險(xiǎn)，為此類患者的個體化綜合治療提供一定的理論依據(jù)。

表1 HBsAg陰性組和HBsAg陽性組患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline clinical characteristics between HBsAg-negative and HBsAg-positive lung cancer patients

表2 HBsAg陰性組與對照亞組患者肝功能損傷發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of the incidence of hepatic impairment between the HBsAg-negative lung cancer patients and HBsAg-positive lung cancer patients without prophylactic antiviral therapy

表3 HBsAg陰性組與干預(yù)亞組患者肝功能損傷發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of hepatic impairment between HBsAg-negative lung cancer patients and HBsAg-positive lung cancer patients with prophylactic antiviral therapy

表4 干預(yù)亞組和對照亞組患者肝功能損傷發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of hepatic impairment between HBsAg-positive lung cancer patients with prophylactic antiviral therapy and those without

本研究結(jié)果顯示，HBsAg陰性組患者在第3次住院時肝功能損傷發(fā)生率可達(dá)6.6%。查閱文獻(xiàn)可知，出現(xiàn)肝功能損傷的原因主要包括：（1）藥物的直接毒性，無論是化療藥物還是靶向藥物，經(jīng)肝臟代謝后中間產(chǎn)物可使細(xì)胞氧化應(yīng)激，出現(xiàn)脂肪變性，甚至壞死，還可直接損傷線粒體β的氧化功能和呼吸鏈功能，最終引起肝細(xì)胞死亡。靶向藥物可使細(xì)胞應(yīng)激后消耗肝細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽，使活性氧簇水平升高，進(jìn)而激活蛋白激酶信號通路，最終可引起肝細(xì)胞凋亡［8］。（2）研究發(fā)現(xiàn)，基因多態(tài)性是鉑類導(dǎo)致肝功能損傷的重要原因之一。CAO等［9］通過檢測334例肺癌患者的基因序列發(fā)現(xiàn)，位于21q22.3的SNP rs2838566是鉑類化療藥物肝功能損傷的基因位點(diǎn)，其等位基因可顯著增加肝功能損傷發(fā)生率。（3）另有研究表明，靶向藥物及其蛋白代謝產(chǎn)物可作為一種半抗原，在機(jī)體內(nèi)形成抗原-抗體復(fù)合物進(jìn)而引起一系列免疫反應(yīng)，造成肝細(xì)胞不同程度的變性、壞死、甚至凋亡［10］。

本研究結(jié)果顯示，第1、3次入院時對照亞組患者肝功能損傷發(fā)生率明顯高于HBsAg陰性組。嚴(yán)岳等［11］對43例HBsAg陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析也發(fā)現(xiàn)，化療后肝功能損傷發(fā)生率明顯高于HBsAg陰性患者（29.4%與15.2%，P＜0.001）。HBsAg陽性肺癌患者出現(xiàn)肝功能損傷的原因較HBsAg陰性患者更加復(fù)雜，首先病毒及藥物雙重抗體作用導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，更容易觸發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，使肝細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)，引起不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高及肝功能下降。其次最常見的原因是HBVR。HBVR發(fā)生機(jī)制主要是各種因素導(dǎo)致宿主對HBV的免疫抑制解除，宿主與體內(nèi)HBV的平衡被打破，使HBV-DNA的復(fù)制增強(qiáng)［12］。HBsAg陽性肺癌患者在治療期間因免疫系統(tǒng)被抑制，機(jī)體對HBV復(fù)制的免疫控制減弱，使細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制增加。既往研究已證實(shí)HBV的基因組EcoR I限制酶存在糖皮質(zhì)激素效應(yīng)元件（GRE），類固醇激素不僅是高風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑，還可通過HBV基因組中的GRE直接刺激病毒復(fù)制，有統(tǒng)計(jì)表明類固醇激素引起HBVR的可能性超過10%［13］。

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)亞組第1次住院時與HBsAg陰性組比較，肝功能損傷率明顯高于陰性組，第3、5次住院時干預(yù)亞組與HBsAg陰性組肝功能損傷發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。第1、3、5次住院時干預(yù)亞組肝功能損傷發(fā)生率與對照亞組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示入院時患者肝功能水平可能為臨床是否預(yù)防性抗病毒治療的指征之一，預(yù)防性抗病毒治療可減少肺癌患者抗腫瘤治療期間肝功能損傷。抗腫瘤過程中肝功能損傷多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、HBVR。經(jīng)3次抗腫瘤治療后，HBsAg陽性患者中共有14例出現(xiàn)肝功能損傷，其中8例出現(xiàn)HBVR，占所有HBsAg陽性患者的13.1%，干預(yù)亞組僅2例（6.9%），對照亞組達(dá)6例（19.0%），兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可發(fā)現(xiàn)預(yù)防性抗病毒治療有降低HBV-DNA再激活趨勢，可以有效減少患者肝功能損傷的發(fā)生，避免不必要的不良反應(yīng)。

綜上所述，在肺癌患者抗腫瘤治療過程中，HBV感染可顯著增加患者肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。對于HBsAg陽性肺癌患者，給予預(yù)防性抗病毒治療可降低該類患者肝功能損傷的絕對風(fēng)險(xiǎn)，因此預(yù)防性抗病毒治療是有必要的。

本研究局限性：

本研究病例數(shù)較少，干預(yù)亞組和對照亞組乙型肝炎病毒再激活（HBVR）發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，關(guān)于預(yù)防性抗病毒治療是否能降低HBVR的發(fā)生率，還需大樣本、多中心、前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：王萬敏進(jìn)行文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫、修改論文；韓一平進(jìn)行文章的可行性分析及修訂，對文章質(zhì)量進(jìn)行控制及審校。

本文無利益沖突。