血清降鈣素原和CURB-65評(píng)分及肺炎嚴(yán)重指數(shù)在社區(qū)獲得性肺炎預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

楊凌婧，高凌云，付澤偉，李熙霞，楊麗青

抗生素時(shí)代社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）最突出特點(diǎn)是典型大葉性肺炎日益減少。自20世紀(jì)90年代以來(lái)，肺炎耐藥性顯著增加，CAP的治療變得復(fù)雜，帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。盡管醫(yī)學(xué)已有很大進(jìn)步，但CAP病死率幾乎未降低。據(jù)統(tǒng)計(jì)，德國(guó)成年人CAP病死率為8.6%［1］，日本CAP病死率為1.4%～6.9%［2］，重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的重癥CAP病死率達(dá)23%以上［3］。2012年我國(guó)CAP病死率達(dá)17.46/10萬(wàn)，其中＞85歲的病死率達(dá)864.17/10萬(wàn)［4］。CAP病情嚴(yán)重程度評(píng)估是合理制定各種診療措施的基礎(chǔ)，臨床醫(yī)生低估患者病情嚴(yán)重程度可能導(dǎo)致治療的延誤，而過(guò)高估計(jì)患者病情又會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療資源的浪費(fèi)。《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［5］推薦采用CURB-65評(píng)分、肺炎嚴(yán)重指數(shù)（pneumonia severity index，PSI）等對(duì)CAP進(jìn)行病情嚴(yán)重程度評(píng)估。CURB-65評(píng)分和PSI在臨床中最常使用，但對(duì)CAP病情嚴(yán)重程度評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)均存在局限性，增加了尋找生物標(biāo)志物協(xié)助評(píng)估CAP病情嚴(yán)重程度的必要性。近年來(lái)，一些血清炎性反應(yīng)蛋白已被應(yīng)用為CAP病情嚴(yán)重程度的評(píng)估指標(biāo)，其中血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）與CURB-65評(píng)分、PSI的相關(guān)性較好［6］。本研究進(jìn)一步探討PCT作為新的生物標(biāo)志物，是否可能作為CURB-65評(píng)分及PSI的輔助指標(biāo)，從而簡(jiǎn)化和增加臨床評(píng)價(jià)系統(tǒng)的準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）具有以下呼吸道癥狀之一：咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難或咯血；（3）胸部影像學(xué)顯示斑片狀浸潤(rùn)影、葉或段實(shí)變影、磨玻璃影或間質(zhì)性改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重免疫抑制狀態(tài)（包括獲得性免疫缺陷綜合征、長(zhǎng)期透析），使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素，進(jìn)展期惡性腫瘤，活動(dòng)期自身免疫系統(tǒng)性疾病或入院前使用抗生素＞3 d。

1.2 研究對(duì)象 選取2016年6月—2017年6月四川省人民醫(yī)院（東院）呼吸科門診診斷為肺炎的成年患者314例，入院后住院醫(yī)師依據(jù)《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》中的CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，詢問(wèn)病史及體格檢查，確診CAP患者共273例；排除自動(dòng)出院10例，對(duì)其余CAP患者隨訪30 d，其中22例患者失訪（10例電話無(wú)法聯(lián)系，12例拒絕隨訪），并排除未檢測(cè)第1天PCT者7例，最終納入CAP患者234例（見(jiàn)圖1）。根據(jù)入院6 h內(nèi)血清PCT水平將患者分為4組，PCT＜0.10 μg/L為A組（106例），0.10 μg/L≤PCT≤0.25 μg/L為B組（39例），0.25 μg/L＜PCT≤ 0.50 μg/L為 C組（23例），PCT＞0.50 μg/L為D組（66例）。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料 完整記錄患者入院時(shí)生命體征、癥狀及體格檢查。采用CURB-65評(píng)分評(píng)估患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，CURB-65評(píng)分包括5項(xiàng)指標(biāo)，滿足1項(xiàng)計(jì)1分：（1）意識(shí)障礙；（2）尿素氮＞7 mmol/L；（3）呼吸頻率≥30次/min；（4）收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≤60 mm Hg；（5）年齡≥65歲。CURB-65評(píng)分為0～5分，0～1分為低危，2分為中危，3～5分為高危［7］。采用PSI評(píng)估患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，PSI=年齡（女性-10分）+危險(xiǎn)因素得分總和，PSI為-10～285分，Ⅰ級(jí)（＜50歲，無(wú)基礎(chǔ)疾病）、Ⅱ級(jí)（≤70分）、Ⅲ級(jí)（71～90分）為低危，Ⅳ級(jí)（91～130分）為中危，Ⅴ級(jí)（＞130分）為高危［8］。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 入院6 h內(nèi)抽取外周不抗凝靜脈血3 ml，離心半徑為8 cm，以4 000 r/min離心5 min，留取血清，采用ROCHE cobas 8000電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清PCT，參考范圍為0.01～100.00 ng/ml。

1.3.3 并發(fā)癥 觀察患者30 d內(nèi)死亡及并發(fā)癥〔包括休克、膿毒血癥、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等〕發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；趨勢(shì)分析采用趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析各指標(biāo)對(duì)CAP患者死亡及并發(fā)癥的預(yù)測(cè)價(jià)值；ROC曲線下面積（AUC）比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 234例CAP患者中，男147例（62.8%），女87例（37.2%）；年齡24～94歲，中位年齡70（60，78）歲；合并癥：高血壓68例（29.0%），慢性阻塞性肺疾病65例（27.8%），糖尿病30例（12.8%），腦血管疾病26例（11.1%），冠心病14例（6.0%），充血性心力衰竭11例（11.0%），腎病8例（3.4%），哮喘7例（3.0%），風(fēng)濕免疫性疾病6例（2.6%），腫瘤4例（1.7%），肝病2例（0.8%）；體征：意識(shí)障礙16例（6.8%），呼吸頻率為20.0（20.0，21.0）次/min，收縮壓為127（112，145）mm Hg，體溫為36.7（36.3，37.4）℃，脈搏為93.5（82.0，93.5）次/min；CURB-65評(píng)分為0～5分，平均CURB-65評(píng)分為（1.2±1.1）分，低危156例（66.7%），中危51例（21.8%），高危27例（11.5%）；PSI為16～225分，平均PSI為（79.8±35.4）分，低危169例（72.2%），中危44例（18.8%），高危21例（9.0%）；血清PCT為0.02～97.15 μg/L，中位血清PCT為0.96（0.25，27.00）μg/L；住院時(shí)間1～27 d，中位住院時(shí)間為12.0（9.0，15.0）d；死亡31例（13.2%），包括隨訪期間4例、住院期間27例，其中17例為入住ICU后死亡；38例（16.2%）出現(xiàn)并發(fā)癥，其中休克20例、膿毒血癥18例、MODS 18例、ARDS 2例。

2.2 各組病死率與并發(fā)癥發(fā)生率比較 4組的病死率、并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。其中，B、C、D組的病死率、并發(fā)癥發(fā)生率均高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；D組的病死率、并發(fā)癥發(fā)生率均高于B、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.3 血清PCT水平對(duì)CAP患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 當(dāng)血清PCT為0.10 μg/L時(shí)，靈敏度為100.0%，特異度為52.2%，陽(yáng)性似然比為2.09，陰性似然比為0；當(dāng)血清PCT為0.25 μg/L時(shí)，靈敏度為87.1%，特異度為68.8%，陽(yáng)性似然比為2.79，陰性似然比為0.19；當(dāng)血清PCT為0.50 μg/L時(shí)，靈敏度為80.6%，特異度為79.8%，陽(yáng)性似然比為3.99，陰性似然比為0.24；當(dāng)血清PCT為1.00 μg/L時(shí)，靈敏度為74.1%，特異度為90.1%，陽(yáng)性似然比為7.48，陰性似然比為0.28；當(dāng)血清PCT為5.00 μg/L時(shí)，靈敏度為45.2%，特異度為94.6%，陽(yáng)性似然比為8.37，陰性似然比為0.58。

表1 各組病死率與并發(fā)癥發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of mortality and incidence of complications among each group

2.4 各組不同CURB-65評(píng)分、PSI的死亡風(fēng)險(xiǎn)分布情況 31例死亡患者中，B組4例，C組2例，D組25例。CURB-65評(píng)分及PSI低危、中危患者中仍有死亡（見(jiàn)表2）。患者病死率、并發(fā)癥發(fā)生率隨CURB-65評(píng)分及PSI增高呈升高趨勢(shì)（P＜0.001，見(jiàn)表3、4）。

2.5 各指標(biāo)預(yù)測(cè)CAP患者死亡的ROC曲線及指標(biāo)分別以CURB-65評(píng)分、PSI、PCT、PCT聯(lián)合CURB-65評(píng)分、PCT聯(lián)合PSI為檢驗(yàn)變量，以CAP患者死亡情況為分類變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，CURB-65評(píng) 分 的 AUC為 0.868〔95%CI（0.797，0.939），P＜0.001〕；PSI的AUC為0.894〔95%CI（0.851，0.948），P＜0.001〕；PCT的最佳臨界值為8.30 μg/L，AUC為0.900〔95%CI（0.850，0.949），P＜0.001〕；PCT 聯(lián)合CURB-65評(píng)分的AUC為0.909〔95%CI（0.852，0.966），P＜0.001〕；PCT聯(lián)合PSI的AUC為0.921〔95%CI（0.879，0.963），P＜0.001，見(jiàn)圖 2〕。

2.5 各指標(biāo)預(yù)測(cè)CAP患者并發(fā)癥的ROC曲線及指標(biāo)分別以CURB-65評(píng)分、PSI、PCT、PCT聯(lián)合CURB-65評(píng)分、PCT聯(lián)合PSI為檢驗(yàn)變量，以CAP患者并發(fā)癥發(fā)生情況為分類變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，CURB-65評(píng)分的AUC為0.815〔95%CI（0.727，0.903），P＜0.001〕；PSI的AUC為0.841〔95%CI（0.760，0.923），P＜0.001〕；PCT的最佳臨界值為1.73 μg/L，AUC為0.922〔95%CI（0.879，0.964），P＜0.001〕；PCT 聯(lián)合CURB-65評(píng)分的AUC為0.895〔95%CI（0.829，0.961），P＜0.001〕；PCT聯(lián)合PSI的AUC為0.903〔95%CI（0.833，0.974），P＜0.001，見(jiàn)圖3〕。PCT聯(lián)合CURB-65評(píng)分預(yù)測(cè)CAP患者并發(fā)癥的AUC大于CURB-65評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.747，P=0.000 2）。

3 討論

本研究根據(jù)入院PCT水平進(jìn)行分組，不同PCT水平患者的病死率、并發(fā)癥發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究根據(jù)不同PCT水平計(jì)算其預(yù)測(cè)死亡的靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比，結(jié)果顯示隨著PCT水平升高，靈敏度降低，特異度增高，陽(yáng)性似然比增高，陰性似然比增高。本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)血清PCT＞0.50 μg/L時(shí)，預(yù)測(cè)死亡的靈敏度為80.6%，特異度為79.8%，表明存在CAP相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)；CURB-65評(píng)分、PSI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均顯示，PCT＜0.10 μg/L患者無(wú)死亡，當(dāng)PCT＜0.10 μg/L時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，因此，PCT是較好的陰性預(yù)測(cè)值。與SCHUETZ等［9］研究結(jié)果相類似，認(rèn)為CURB-65評(píng)分、PSI高危患者存在低水平PCT，其中絕大部分的結(jié)局良好。

表2 各組不同CURB-65評(píng)分、PSI的死亡風(fēng)險(xiǎn)分布情況〔n（%）〕Table 2 The death risk of CURB-65 scores and PSI in each group

表3 不同CURB-65評(píng)分患者病死率及并發(fā)癥發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of mortality and incidence of complications among patients with different CURB-65 scores

表4 不同PSI患者病死率及并發(fā)癥發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of mortality and incidence of complications among different PSI patients

本研究發(fā)現(xiàn)PCT預(yù)測(cè)CAP 30 d死亡的AUC與CURB-65評(píng) 分、PSI相 似。KRüGER等［10］研 究 顯示，PCT預(yù)測(cè)28 d死亡效能與CURB-65評(píng)分相似。SCHUETZ等［9］認(rèn)為入院PCT水平對(duì)30 d死亡僅有中度預(yù)測(cè)價(jià)值，低于CURB-65評(píng)分和PSI。梅春霞等［11］認(rèn)為PCT對(duì)CAP 28 d結(jié)局有預(yù)測(cè)作用。Meta分析指出PCT預(yù)測(cè)CAP短期死亡有較高價(jià)值（AUC=0.75）［12］。血清PCT作為新型炎性標(biāo)志物，能夠預(yù)測(cè)CAP短期結(jié)局，各研究對(duì)其預(yù)測(cè)死亡價(jià)值與CURB-65評(píng)分、PSI比較的結(jié)果不同，考慮與樣本總體組成結(jié)構(gòu)不同相關(guān)。

圖2 各指標(biāo)預(yù)測(cè)CAP患者死亡的ROC曲線Figure 2 ROC curves of different indicators for predicting death in CAP patients

圖3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)CAP患者并發(fā)癥的ROC曲線Figure 3 ROC curve of each indicator predicting complications of CAP patients

本研究發(fā)現(xiàn)在CURB-65評(píng)分及PSI中、低危患者中仍存在死亡病例，且死亡比例較高，意味著即使經(jīng)過(guò)CURB-65評(píng)分或PSI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，部分高危患者仍被漏診。本研究中5例PSI低危患者死亡，4例CURB-65評(píng)分低危患者死亡，其中2例患者的PSI及CURB-65評(píng)分均為低危。PSI過(guò)度強(qiáng)調(diào)年齡及并發(fā)癥對(duì)預(yù)后的影響，年齡的權(quán)重過(guò)大，容易低估年輕CAP患者的嚴(yán)重程度；而CURB-65評(píng)分未考慮合并癥，未納入除尿素氮外的其他實(shí)驗(yàn)室檢查，未考慮影像學(xué)對(duì)疾病預(yù)后的影響。基于CURB-65評(píng)分及PSI的局限性，本研究嘗試PCT聯(lián)合CURB-65評(píng)分、PSI是否可能增加對(duì)CAP死亡及并發(fā)癥預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究的ROC曲線顯示，PCT聯(lián)合CURB-65評(píng)分不能增加預(yù)測(cè)死亡的價(jià)值，但能增加預(yù)測(cè)并發(fā)癥價(jià)值；PCT聯(lián)合PSI不能增加預(yù)測(cè)死亡及并發(fā)癥價(jià)值，與國(guó)外研究結(jié)果［13］一致，可能與CURB-65評(píng)分、PSI包含不同變量相關(guān)。CURB-65評(píng)分包含5項(xiàng)變量，PCT聯(lián)合CURB-65評(píng)分預(yù)測(cè)并發(fā)癥時(shí)，可以提供額外信息。PCT聯(lián)合CURB-65評(píng)分或PSI不能增高預(yù)測(cè)死亡價(jià)值，期待更新的炎性標(biāo)志物出現(xiàn)。

綜上所述，血清PCT可較好地預(yù)測(cè)CAP死亡及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，PCT聯(lián)合CURB-65評(píng)分可以增加預(yù)測(cè)并發(fā)癥價(jià)值。本研究有一定局限性，（1）納入樣本量較小，僅234例，以后研究中應(yīng)納入更多樣本；（2）納入病例排除嚴(yán)重免疫抑制狀態(tài)（包括獲得性免疫缺陷綜合征、長(zhǎng)期透析）、使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素、進(jìn)展期惡性腫瘤、活動(dòng)期自身免疫系統(tǒng)性疾病等病例，普遍性受到影響；（3）本研究觀察患者30 d全因死亡，隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)部分患者出院一段時(shí)間情況良好，突然死亡，考慮死亡原因可能與合并癥相關(guān)，從而導(dǎo)致誤差。以后研究中，可以將CAP并發(fā)膿毒血癥、MODS、休克所致的死亡作為觀察終點(diǎn)，更為準(zhǔn)確。

作者貢獻(xiàn)：楊凌婧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋，撰寫(xiě)與修訂論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；楊凌婧、付澤偉、李熙霞、楊麗青進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；楊凌婧、高凌云負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。