3D打印技術在心血管藥物制劑中的應用研究進展

楊夢汝 ，宋 麗 ，龍 璇 ，崔 蔚 ，曾慶源

（1.湖北中醫藥大學藥學院，湖北 武漢 430065； 2.武漢大學附屬同仁醫院·武漢市第三醫院，湖北 武漢 430074）

3D打印技術（3DP）又稱三維打印，即快速成型技術、增材制造技術或固體自由成型技術[1－2]，為一種基于三維數字模型，根據離散、堆積成型的原理，采用“逐層打印，層層疊加”的形式將材料結合起來的工藝。該技術融合了計算機輔助設計、數控技術、新材料技術等當代高新技術，具有成型速度快、高度柔性、綠色省材和重復性好等特點[3]。在制藥領域中，3D打印可實現藥物精準釋放、藥物劑量可控及多藥分布等目的[4]，突破了傳統制藥工藝的局限，在個性化用藥、制備復方制劑等方面的應用發展迅速。美國食品藥物管理局（FDA）于2015年批準世界首例3D打印技術制備的左乙拉西坦（levetiracetam）上市，此速溶片可在5 s內迅速崩解，臨床用于治療老人或兒童的癲癇發作[5]，這為臨床創新和制備高端制劑提供了依據。近年來，3D打印技術被越來越多地應用于心血管藥物的制備，在此總結了3種3D藥物打印技術的原理、特點及其在心血管藥物制劑中應用的研究進展，為3D打印技術在制藥領域的發展提供新的方向和思路。

1 常用的3種3D打印技術

1.1 粉末層噴頭打印（PP）

PP為一種非撞擊、點陣式打印技術[6]，由打印噴頭、鋪粉輥、步進電機和操作臺等構成，工作原理見圖1[7]。鋪粉輥將粉末平鋪于操作臺或上一層已固化的粉末層中，打印噴頭程序控制噴出粘結劑與粉末進行粘結，操作臺下移，并如此循環，直至制備出三維產品。PP在室溫條件下即可完成，且可供選擇的材料多，與傳統制藥工藝相比，較易生成多孔結構，在藥物可控釋放方面具有一定優勢[8]，缺點是會大量浪費粉末，藥物分辨率降低。2005年至 2007年，余燈廣等[9－10]分別以不同模型藥物，研究出了基于胃漂浮緩釋給藥系統、材料梯度控釋給藥系統及零級控釋給藥系統的3D打印產品。其中，2007年該團隊以豆腐果苷為模型藥物[11]，應用LTY－200型打印機制備出了具有局部差異的口腔速崩片，利用中間含粉末區的結構加快崩解速率和崩解時限，增加藥物溶出速率，較好地解決了藥物難溶于水、起效慢等問題，更好地發揮止痛、鎮靜催眠作用，改善和調節記憶力與思維力。2014年，WU等[12]利用PP制備了異煙肼植入片，以無毒性聚乳酸（PLLA）為緩釋材料，可在結核病灶部位有序、穩定釋藥，從而降低抗結核藥物的不良反應，對于改善骨結核的治療具有積極作用，同時也改善了因患者不規律服藥而導致的耐藥性。

圖1 粉末層噴頭打印工作原理

1.2 熔融沉積成型打印（FDM）

FDM技術是一種新穎的多功能制造技術，原理是將載藥高分子材料熔化并由微細熱熔噴嘴噴出，在計算機軟件控制下按設計參數沉積在操作臺或已固化材料上，逐漸形成有特定輪廓的3D藥物，操作過程見圖2[13]。FDM技術具有低成本、藥物均勻度高、操作簡單和機械性能優良等優勢，但其局限于熱塑性聚合物，對于所有熱處理或需要熱處理的藥物，其穩定性不佳，精度較低。2015年，JUSTYNA等[14]以潑尼松龍為模型藥物制備緩釋片，將高分子材料聚乙烯醇（PVA）浸泡在潑尼松龍的甲醇溶液中充分載藥，再通過打印參數（包括工藝參數和劑型參數）制備得6種規格的片劑，采用流通池法測定藥物體外溶出含量；研究證明，規格為 2，3，4，5，7.5，10 mg的片劑，藥物累積釋放達80%以上的時間需12～18 h，大部分以溶蝕機制進行釋放，載藥量越高，片劑填充百分比越大，藥物構造緊密，片劑的溶蝕及擴散變慢，故藥物的溶出逐漸降低。2015年，GOYANES等[15]以PVA為熔融載體，以對乙酰氨基酚為活性成分制備5種3D打印模型：金字塔形、環形、圓柱形、球形和立方體形，測定不同外形藥物體外溶出量，結果藥物溶出速率與制劑形狀、表面積與體積比等因素有關，故可通過外部形狀的差異調節和控制藥物的釋放和溶出度，同時也能影響藥物在人體內的轉運情況。2017年，KEMPIN等[16]通過熒光標記奎寧作為模型藥物，通過FDM技術制成空心圓柱體植入劑，評價了不同聚合物（丙烯酸樹脂、聚己內酯、聚乳酸、乙基纖維素）載藥釋放行為，在pH 7.4的磷酸鹽緩沖溶液（PBS）中測定藥物釋放情況，結果差異顯著，說明可通過調節不同熔融材料改變藥物釋放特征，也為今后應用該模型打印植入劑的研究提供了新方向。

1.3 壓力擠出成型打印（EXT）

EXT起初多用于軟組織支架的制備，因其打印環境溫和、打印速度較快，逐漸應用到藥物制劑領域。其原理是原輔料粉末和黏合劑混合均勻后制成半固體（凝膠或糊劑），通過程序控制擠出于操作臺上，最終獲得3D打印藥片，詳見圖3[17]。EXT在常溫下即可完成，載藥量較高（達90%），在單個片劑中能實現多種釋放模式，但制備出的藥物硬度低、脆碎度高，打印分辨率受噴嘴尺寸限制，半固體通過噴嘴的流動狀態亦難以控制[7]。2014年，KHALED等[18]以愈創甘油醚為模型藥物，利用雙噴頭擠出成型技術制備速釋緩釋雙層片，速釋層為愈創甘油醚、羥丙甲基纖維素2910、羥基乙酸淀粉鈉和微晶纖維素，緩釋層為愈創甘油醚、羥丙甲基纖維素2208和卡波姆，通過研究不同含量的緩釋材料觀察片劑脆碎度和硬度的變化，且在pH 6.8 PBS中呈現不同溶出情況，而速釋層體外溶出無顯著差異。2018年，LI等[19]以羥丙基甲基纖維素（HPMC K4M）和羥丙基甲基纖維素（HPMC E15）為親水基質，微晶纖維素（MCC PH101）為擠出成型劑，通過測定機械性能，含量均勻性和質量變化進行3D打印胃漂浮片劑的體外評估。

圖2 熔融沉積成型打印操作過程

圖3 壓力擠出成型打印儀器

2 3D打印技術在心血管藥物制劑中的應用

2.1 我國心血管疾病（CVD）及其危險因素流行病學現狀

據《中國心血管病報告2017》[20]顯示，中國CVD患病率和死亡率仍處在上升期；估算CVD現患人數2.9億，其中患病人數位居前3位的為高血壓（約2.7億），腦卒中（約1 300萬）和冠心病（約1 100萬），CVD死亡比例居居民疾病死亡首位；作為導致心血管疾病的一些危險因素，如高血壓、吸煙、血脂異常、糖尿病、大氣污染等也呈增長趨勢，其中高血壓是心血管疾病最關鍵和重要的危險因素。《中國高血壓防治指南2010》中指出[21]，我國每10名成年人中就有2名患有高血壓，且其知曉率、治療率及控制率總體水平均較低。此外，我國成人血脂異常總體患病率達40.40%，較2002年大幅升高[22]。同時，《中國 2型糖尿病防治指南（2013年版）》中提到[23]，2007年至2008年我國一些地區展開的糖尿病流行病學調查研究顯示，20歲以上的人群中糖尿病患病率為9.7%，且我國糖尿病的患病率呈增長趨勢。《中國心血管病報告2015》[24]中首次關注了大氣污染問題，研究表明，PM2.5與 CVD 密切相關。

可見，我國CVD情況日漸嚴重，隨著患病率和死亡率的增加，人口老齡化趨勢的逐漸增長，CVD在一定程度上已成為嚴峻的社會問題，防治工作刻不容緩。考慮我國CVD流行病學特點和現狀，將3D打印技術應用于心血管藥物制劑領域，不僅能解決傳統心血管藥物制劑存在的問題，而且制作工藝簡單、操作靈活，可實現個體化精準用藥，達到最佳防治效果。

2.2 3D打印技術在心血管藥物制劑應用的實現

2.2.1 心血管單方制劑

2017年，LI等[25]利用FDM技術以 PVA為載藥熔絲，選擇用于治療糖尿病的格列吡嗪作為模型藥物。該片劑采用雙室設計，每個隔室包含不同含量的格列吡嗪，通過合理安排藥物在隔室中的濃度分布，設計控制藥物釋放或延遲藥物釋放的行為，發現釋放曲線符合Korsmeyer－Peppas釋放動力學。同年，GIOUMOUXOUZIS等[26]以水溶性聚合物PVA、甘露醇和氫氯噻嗪（HCTZ）為模型藥物，通過FDM技術打印出三室空心圓柱劑型的內部部分，外部部分由不溶于水的聚乳酸（PLA）組成，通過差示掃描量熱法（DSC）、X 射線衍射（XRD）和熱重分析（TGA）方法研究所產生的制劑，溶出度研究結果表明，HCTZ呈現出零級動力學。

2.2.2 心血管復方制劑

2015年，KHALED等[18]采用壓力擠出成型打印技術制備出具有3種活性成分（硝苯地平、卡托普利和格列吡嗪）的復方制劑，可治療伴有高血壓和糖尿病的患者，其中格列吡嗪和硝苯地平分別以溶蝕和擴散的方式釋藥，呈現為一級釋放動力學，而卡托普利則以滲透泵的原理呈現零級釋放動力學。同年，該課題組在原有基礎上進行相應改進，制備出含有5種主藥的心血管復方制劑（Polypill）[17]，且具有緩釋、控釋 2種釋藥方式，經X射線衍射和傅立葉紅外光譜試驗證明，藥物與所選用輔料之間無顯著相互作用。速釋層阿司匹林與氫氯噻嗪30 min內溶出率約為90%，同時緩釋層阿替洛爾、普伐他汀和雷米普利可于12 h持續釋放，使同一制劑多種藥物分別實現預期療效，很大程度上提高了患者的順應性，通過個性化用藥以適應特定患者的需求。

3 展望

3D打印技術在心血管藥物制劑領域中的應用，是對傳統制劑的發展和創新，可與傳統制藥方式相輔相成、互為補充。有研究表明，通過3D打印技術設定不同制劑外形和內部構造，可制備出擁有多種釋放方式的藥物；3D打印技術靈活性好，生產工藝過程簡單，對操作環境要求較低，臨床藥師可通過患者的性別、年齡、種族等基本資料制訂最適合患者的給藥劑量與形式，然后利用3D打印技術制備個體化制劑（見圖4）[8]，與傳統制劑相比，其配伍比例和給藥劑量的精準性更高。

圖4 以患者為中心的個體化治療3D打印技術

現階段，關于3D打印技術用于心血管藥物制劑的研究較少，尚處于起步階段。而CVD作為一種復雜疾病，大多為多種因素共同造成，致病機制較復雜，傳統的單一藥物難以做到有效預防、控制及治療。因此，多靶點治療CVD逐漸成為關鍵因素，心血管復方制劑（polypill）應運而生。Polypill首次由WALD等[27]提出，系指在1粒藥丸中混合多種藥物（多類藥物合一的制劑），認為通過服用這種“多效藥丸”將大大降低人群心血管事件發生率和病死率[27－28]；由于傳統給藥方案復雜，藥物療效達不到預期效果，浪費時間和精力，Polypill攜帶方便，可大大提高患者的依從性；較傳統單一的給藥模式，患者服用 Polypill后，療效提高。目前，市售劑型及在研Polypill均采用傳統制劑技術[29]，因其工藝復雜煩瑣，故制作復雜劑型難以實現規模化工業生產，且外形單一，需要設備儀器種類多，成本較高且耗時。利用3D打印技術制備Polypill，操作、制備工藝簡單，重復性高，能與不同類型和性質的輔料結合，可得到由簡單到復雜、特定外形或復雜內部構造的指定釋藥高端制劑，且運行費用低，適合偏遠地區或醫療水平尚不發達的國家研究醫療制劑；成型速度快，可突破傳統制劑技術的局限，真正實現個體化精準用藥，為臨床個體化治療提供更好的選擇。

4 結語

自20世紀90年代中期，美國麻省理工學院成功發明了基于粉末黏合原理快速成型技術后，3D打印技術歷經30年的發展，在建筑、醫學、物理學、化學、材料科學和生命科學等領域受到了廣泛關注和青睞。3D打印技術在藥學領域的廣泛應用，逐漸改變了傳統制劑的制備模式，真正體現了從概念設計向個性化藥物打印的過渡。雖然現階段3D打印技術在藥學領域有了較多的研究進展，但其在治療CVD的領域，相關制劑研究少且尚未完備，采用3D打印技術制備的上市藥物到目前為止僅有美國的左乙拉西坦速溶片，制劑的劑型也較單一，大多為片劑，故要將3D打印技術在CVD藥物制劑領域中達到廣泛應用，仍需面對諸多挑戰。