熊去氧膽酸聯(lián)合潑尼松及硫唑嘌呤治療自身免疫性肝炎療效及對(duì)血清免疫球蛋白的影響

王園園

（遼寧省大連市第六人民醫(yī)院，遼寧 大連 116033）

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是指自身免疫反應(yīng)異常所介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)炎性反應(yīng)性病變，表現(xiàn)為慢性肝組織纖維化改變、高丙種免疫球蛋白血癥、血清自身抗體異常等[1－2]，若不及時(shí)干預(yù)會(huì)發(fā)展為肝硬化、肝衰竭甚至死亡[3]。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑是治療AIH的有效治療方式，大部分患者療效較好[4]。熊去氧膽酸具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定及保護(hù)肝細(xì)胞的作用，臨床常用于治療重疊綜合征和原發(fā)性膽汁性肝硬化疾病[5]。本研究中探討了熊去氧膽酸聯(lián)合潑尼松及硫唑嘌呤治療AIH的療效及對(duì)血清免疫球蛋白的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2010年版《美國(guó)肝病學(xué)會(huì)自身免疫性肝炎診治指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)、精神疾病；嚴(yán)重肝腎功能障礙；合并肝癌或其他肝臟疾病；近期應(yīng)用過(guò)其他免疫調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素；合并其他對(duì)肝功能有影響的疾病，如膽道疾病、惡性貧血；合并其他類(lèi)型肝炎重疊感染。

病例選擇與分組：選取我院2014年12月至2016年6月收治的AIH患者116例，按治療方式的不同分為觀察組和對(duì)照組，各58例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝58）

1.2 方法

兩組患者入院后均給予退黃、保肝、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對(duì)照組患者給予免疫抑制劑治療，主要包括口服醋酸潑尼松片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H44020682，規(guī)格為每片 5 mg），初始劑量為 30 mg／d，后根據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)推薦的方法[7]逐漸減至5～10 mg的維持劑量；口服硫唑嘌呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H31021423，規(guī)格為每片 100 mg）100 mg／d。觀察組患者在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上加用熊去氧膽酸片（上海中西三維藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H31021950，規(guī)格為每片 50 mg）13 ～15 mg／（kg·d）。兩組患者均治療6～36個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：分別于治療前后采集清晨空腹靜脈血5 mL，收集于促凝管中，3 000 r／min高速離心約15 min，取上清液，放入冷藏室，待測(cè)。采用日立ZX7M－7180型全自動(dòng)生化分析儀對(duì)免疫球蛋白（IgM，IgA，IgG）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）、血清總膽紅素（TBil）、堿性磷酸酶（ALP）、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ－GT）等進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行規(guī)范操作。比較兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定：顯效，肝功能指標(biāo)及血清免疫球蛋白較治療前明顯改善；有效，肝功能指標(biāo)及血清免疫球蛋白較治療前改善超過(guò)30%；無(wú)效，肝功能指標(biāo)及血清免疫球蛋白較治療前無(wú)改善或加重。總有效＝顯效＋有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（% ）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。觀察組發(fā)生腹瀉、頭痛、嘔吐、皮疹各1例，總發(fā)生率為6.90%（4／58）；對(duì)照組發(fā)生腹瀉、頭痛、嘔吐各 1 例，總發(fā)生率為 5.17%（3 ／58）。兩組比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝0.152，P ＝0.697），經(jīng)對(duì)癥治療或停藥一段時(shí)間后自行緩解。兩組患者肝腎功能、血尿便常規(guī)均未見(jiàn)異常。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝58]

表3 兩組患者免疫球蛋白水平比較（±s，n＝58）

表3 兩組患者免疫球蛋白水平比較（±s，n＝58）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。表4同。

組別IgA IgG IgM觀察組對(duì)照組t值P值治療前3.56 ±1.48 3.55 ±1.50 0.036 0.971治療后3.48 ±1.36 3.52 ±1.41 0.156 0.877治療前29.58 ±8.56 30.02 ±9.15 0.267 0.790治療后13.45 ±3.78a 19.86 ±5.86a 7.001＜0.001治療前5.61 ±2.33 5.58 ±2.35 0.069 0.945治療后2.31 ±1.02a 3.89 ±1.75a 5.941＜0.001

3 討論

表4 兩組患者臨床觀察指標(biāo)比較（±s，n＝58）

表4 兩組患者臨床觀察指標(biāo)比較（±s，n＝58）

組別觀察組對(duì)照組t值P值A(chǔ)LT（U ／L） AST（U ／L） ALB（g／L） ALP（U ／L） －GT（U ／L） TBil（ mol／L）治療前176.82 ±40.51 177.58 ±41.13 0.100 0.920治療后43.13 ±8.98a 58.65 ±10.38a 8.612＜0.001治療前142.11 ±25.53 143.12 ±26.89 0.207 0.836治療后39.52 ±6.67a 48.53 ±8.68a 6.268＜0.001治療前32.12 ±7.36 32.58 ±7.41 0.335 0.738治療后45.36 ±8.89a 44.98 ±8.91a 0.230 0.819治療前189.65 ±45.62 190.32 ±46.12 0.079 0.937治療后109.63 ±16.75a 141.52 ±25.38a 7.987＜0.001治療前178.65 ±39.26 179.12 ±40.12 0.064 0.949治療后82.36 ±10.67a 108.62 ±13.65a 11.543＜0.001治療前68.25 ±15.23 67.92 ±14.85 0.118 0.906治療后19.58 ±5.71a 28.68 ±8.87a 6.570＜0.001

AIH是一種以機(jī)體自身免疫反應(yīng)異常為病變基礎(chǔ)，而持續(xù)累及肝臟實(shí)質(zhì)的自身肝臟炎癥。以波動(dòng)性黃疸、高血清免疫球蛋白、高水平的血清轉(zhuǎn)氨酶為疾病特點(diǎn)的肝臟炎癥性疾病。隨著醫(yī)療水平的提高，檢出率呈逐年上升趨勢(shì)。AIH可發(fā)生于任意年齡段，女性多于男性[8]。其發(fā)病機(jī)制公認(rèn)為和遺傳及化學(xué)物質(zhì)、病毒、細(xì)菌誘發(fā)等多種因素共同作用相關(guān)[9]。其中，遺傳是主要因素，同時(shí)機(jī)體體液免疫反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)也在AIH發(fā)生和發(fā)展中有重要作用，而機(jī)體免疫調(diào)節(jié)異常是引起AIH發(fā)生的病理基礎(chǔ)[10]。若不給予及時(shí)、有效的治療，會(huì)增加肝硬化、肝衰竭等終末期肝病發(fā)生的危險(xiǎn)性，從而引起死亡或需肝臟移植[11]。AIH的治療原則在于糾正自身免疫反應(yīng)，緩解疾病活動(dòng)期的組織學(xué)炎性表現(xiàn)、異常實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及相關(guān)臨床癥狀[12]。AIH的標(biāo)準(zhǔn)方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療[13]。盡管對(duì)于大多數(shù)患者療效較好，但是仍有小部分患者效果一般，且對(duì)于免疫抑制劑還存在減量困難或減量復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)等問(wèn)題[14]，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用免疫抑制劑會(huì)誘發(fā)其他疾病及惡性腫瘤的發(fā)生，增加了臨床治療的難度[15]。

熊去氧膽酸是近年發(fā)現(xiàn)的有免疫調(diào)節(jié)作用的新型藥物，安全性高[16]，具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定及保護(hù)肝細(xì)胞的作用。AIH患者存在白細(xì)胞介素4（IL－4）、γ 干擾素（IFN －γ）等炎性因子水平異常增高表達(dá)現(xiàn)象，而熊去氧膽酸對(duì)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白具有抑制作用，可抑制活化的T淋巴細(xì)胞分泌IFN－γ，IL－4及氧自由基的產(chǎn)生[17]。熊去氧膽酸還可減輕刀豆蛋白A誘導(dǎo)的免疫性肝損傷，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，避免肝臟壞死[18]。熊去氧膽酸對(duì)細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體還有激活作用，并可協(xié)助其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，而激活的糖皮質(zhì)激素受體對(duì)靶基因的表達(dá)有調(diào)控作用，從而可間接地調(diào)節(jié)AIH患者肝內(nèi)的自身免疫反應(yīng)[19]。對(duì)于病情較輕的AIH患者，單用熊去氧膽酸治療也能使炎性反應(yīng)及肝功能指標(biāo)顯著改善。對(duì)不能耐受免疫抑制劑或免疫抑制劑治療無(wú)效的患者，在應(yīng)用熊去氧膽酸治療可得到組織學(xué)及生化化學(xué)緩解。其和免疫抑制劑聯(lián)用時(shí)還可減少糖皮質(zhì)激素的用量，從而可減少相關(guān)不良反應(yīng)及糖皮質(zhì)激素減量的早期復(fù)發(fā)，可作為糖皮質(zhì)激素的助減劑[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組療效及治療前后的肝功能、免疫球蛋白水平改善程度均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），表明熊去氧膽酸聯(lián)合潑尼松及硫唑嘌呤治療AIH可提高療效，在改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫力方面可起到協(xié)同作用，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。

綜上所述，熊去氧膽酸聯(lián)合潑尼松及硫唑嘌呤治療AIH臨床療效顯著，可有效改善肝功能，降低血清免疫球蛋白水平，安全、可靠。