前列腺素E1脂微球載體制劑聯合西洛他唑治療下肢動脈硬化閉塞癥臨床研究

龔亦群，俞志強 ，洪 彪，王 ，王夕栩，董 波

（上海市同仁醫院普外科，上海 200035）

下肢動脈硬化閉塞癥是由下肢動脈粥樣硬化斑塊形成，引起下肢動脈血狹窄或閉塞，進而導致下肢動脈慢性缺血的一種疾病，主要累及腘動脈、股動脈、髂動脈等，多發于中老年人。該病早期無明顯癥狀，隨后出現間歇性跛行，若不及時治療，下肢會發生缺血、壞死，嚴重者可能截肢[1]。臨床普遍認為，治療該病的關鍵在于擴張血管，及時改善缺血狀態。西洛他唑為選擇性環磷酸腺苷磷酸二酯酶抑制劑，具有抑制血小板活性和擴張外周血管的作用，且已被美國食品藥物管理局（FDA）批準用于治療下肢動脈硬化閉塞癥的最新藥物。前列腺素E1脂微球載體制劑（Lipo－PGE1）是一種新型載體抑制劑，可松弛血管平滑肌，同時能有效改善前列腺素E1刺激局部血管及肺內失活的不良反應[2]。本研究中采取西洛他唑聯合Lipo－PGE1治療下肢動脈硬化閉塞癥，療效良好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經B超、CT及MRI影像學檢查確診，均為單側下肢病變，下肢動脈狹窄程度不低于70%；患肢踝肱指數（ABI）≤0.9；表現有下肢間歇性跛行、肢體麻木、疼痛等癥狀；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：大動脈炎、血栓閉塞性脈管炎；心腦血管疾病；嚴重肝腎功能不全；認知功能障礙；精神疾病。

病例選擇與分組：選取我院2016年10月至2017年10月收治的下肢動脈硬化閉塞癥患者60例，按隨機數字表法分為聯合組、對照組，各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝30）

1.2 方法

兩組患者均給予控制血糖、血脂、血壓、戒煙、低鹽低脂飲食、下肢功能鍛煉等常規治療。對照組患者在此基礎上口服西洛他唑片（浙江金立源藥業有限公司，國藥準字 H20113411，規格為每片 50 mg），每次 50 mg，每天2次，治療1周后，劑量改為每次100 mg，每天2次。聯合組患者在對照組治療基礎上靜脈滴注Lipo－PGE1制劑（前列地爾注射液，北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字 H10980024，規格為每支 2 mL ∶10 μg）20 μg＋5%葡萄糖注射液250 mL，每天1次。兩組均治療4周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察兩組患者治療前后炎性因子水平變化，清晨抽取空腹肘靜脈血3～4 mL，3 000 r／min離心處理10 min后，分離血清，置－80℃冰箱保存，待樣本收集結束后統一檢測。采用免疫比濁法測定C反應蛋白（CRP）水平，試劑盒由上海晶都生物科技有限公司提供；采用酶聯免疫吸附（ELISA）法測定白細胞介素 6（IL－6）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α），試劑盒均由南京森貝伽生物科技有限公司提供；采取雙抗體夾心ELISA法測定細胞間黏附分子－1（ICAM－1）水平，試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供。選用超聲多普勒血流檢測儀檢測治療前后患者足背動脈的峰值血流速度和血流搏動指數；選用甲襞微循環綜合檢測儀（徐州光學儀器廠）對左手無名指進行監測，根據“甲襞微循環綜合定量評價方法”[3]評定甲襞微循環積分；使用血壓計和多普勒探測儀測定患者肱壓值和踝壓值，踝肱指數（ABI）＝踝壓值／肱壓值。治療過程中，觀察兩組患者的不良反應，并進行3個月電話隨訪，詳細記錄預后情況。

比較兩組臨床療效，根據患者臨床癥狀改善情況及步行距離進行療效評定[4]。顯效：無明顯不適癥狀，步行距離增加200 m以上；有效：下肢跛行、麻木、疼痛等癥狀有所緩解，步行距離增加50～200 m；無效：上述癥狀無改善甚至加重，總有效＝顯效＋有效。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表4。聯合組有惡心嘔吐、頭暈各1例，不良反應發生率為 6.67%（2／30）；對照組有 2例惡心嘔吐，1例頭暈，不良反應發生率為10.00%（3／30）。組間比較，無明顯差異（χ2＝0.231，P ＝0.652）。隨訪過程中兩組均無動脈瘤、限流性夾層、死亡等不良事件發生，對照組有2例截肢，發生率為6.67%；聯合組有1例截肢，發生率為 3.33%。組間比較，無明顯差異（χ2＝1.174，P ＝ 0.278）。

3 討論

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝30]

表3 兩組患者炎性因子水平比較（±s，n＝30）

表3 兩組患者炎性因子水平比較（±s，n＝30）

注：與本組治療前比較， P＜0.05。下表同。

組別CRP（mg／L） IL －6（ g／L） TNF－ （ng／L） ICAM －1（ng／L）對照組聯合組t值P值治療前25.18 ± 3.42 25.26 ± 3.49 0.095 0.924治療后16.87 ± 1.96 5.43 ± 0.71 31.998 0.000治療前2.83 ± 0.62 2.85 ± 0.64 0.130 0.896治療后1.45 ± 0.43 1.02 ± 0.28 4.886 0.000治療前46.23 ± 8.52 46.19 ± 8.48 0.019 0.984治療后15.72 ± 2.85 6.65 ± 1.96 15.290 0.000治療前442.86 ± 112.76 443.03 ± 112.84 0.006 0.995治療后359.27 ± 86.42 302.91 ± 54.87 3.210 0.002

誘發下肢動脈硬化閉塞癥的因素較多，如高齡、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病、高凝狀態、血液黏著性增高等，尤以吸煙、糖尿病最甚[5－6]。臨床治療多以戒煙、控制血糖、血脂、血壓、規律生活、運動鍛煉等為主，經抗凝、抗血小板治療后，可防止血栓形成，有利于控制病情進展。故及時擴張血管，改善局部缺血狀態是治療關鍵。西洛他唑的藥理作用是通過增加血小板內環磷酸腺苷，抑制血小板活性，減少血管平滑肌細胞增殖，擴張外周血管，從而改善缺血狀態[7－8]。Lipo － PGE1的前列腺素E1具有多種生物活性，可通過抑制興奮腺苷酸環化酶，松弛平滑肌，促進血管擴張，進而抑制血小板聚集。與傳統劑型PGE1相比，脂微球的應用實現了靶向作用，有利于提高局部藥物濃度[9－10]。本研究結果顯示，聯合組治療總有效率高于對照組，且治療后峰值血流速度、血流搏動指數均低于對照組，甲襞微循環積分及ABI均優于對照組，與文獻[11]報道結果相似。可見，聯合治療療效顯著，能有效改善患肢的局部缺血情況。原因在于口服西洛他唑后，可發揮擴張血管作用，同時靜脈給予Lipo－PGE1制劑，能在短時間內改善血流動力學。此外，Lipo－PGE1的應用，在脂微球屏障保護下，前列腺素E1在肺部的滅活明顯降低，且減少了對血管的刺激[12－13]。

表4 兩組患者臨床指標比較（±s，n＝30）

表4 兩組患者臨床指標比較（±s，n＝30）

組別 峰值血流速度（cm／s） 血流搏動指數 甲襞微循環積分（分） ABI對照組聯合組t值P值治療前68.54 ± 10.72 68.59 ± 10.81 0.019 0.984治療后58.62 ± 7.51 50.92 ± 4.86 5.019 0.000治療前7.63 ± 1.25 7.69 ± 1.27 0.196 0.845治療后6.03 ± 0.82 4.26 ± 0.49 10.804 0.000治療前6.64 ± 1.21 6.61 ± 1.18 0.103 0.917治療后4.52 ± 0.75 3.31 ± 0.43 8.161 0.000治療前0.69 ± 0.13 0.67 ± 0.11 0.684 0.495治療后0.82 ± 0.18 0.98 ± 0.29 2.733 0.008

“炎癥學說”被認為是下肢動脈硬化閉塞癥的發病機制之一，其中IL－6和TNF－α在血管內炎性反應中發揮著重要作用，可促進血管內皮增生，引起局部組織浸潤，進而引起血管壁損傷[14]。CRP為常見的敏感性炎癥指標，其血清水平變化對心血管疾病病情進展及預后判斷均有一定臨床價值。IL－6，TNF－α，CRP等炎性因子可引起ICAM－1上調，增加細胞黏附作用，進而引起局部血管受損。本研究結果顯示，兩組患者治療后的CRP，IL－6，TNF－α，ICAM －1水平均較治療前有所下降，且聯合組水平下降更明顯。可見，聯合治療有利于改善下肢動脈硬化閉塞癥的炎性反應。原因在于西洛他唑可抑制CRP，IL－6，TNF－α等多種炎性因子的表達，進而抑制血栓形成；而Lipo－PGE1可減少氧自由基的產生，減少蛋白酶釋放，具有穩定生物膜的作用。兩藥聯用，抑制炎性反應效果顯著。本研究結果顯示，兩組不良反應發生率及截肢率比較無明顯差異，且無動脈瘤、限流性夾層、死亡等嚴重不良事件發生，說明聯合治療安全性較好。

綜上所述，西洛他唑、Lipo－PGE1藥物均有擴張血管、改善缺血狀態的作用，兩藥聯用治療下肢動脈硬化閉塞癥療效顯著，不僅可顯著改善缺血癥狀，還可減少血管內炎性反應，且安全性好。