黃連素治療非甾體抗炎藥相關性潰瘍合并幽門螺桿菌感染療效研究

石 鵬，姚 潔 ，范小云，歐 珊

（重慶市第六人民醫院消化內科，重慶 400060）

非甾體抗炎藥（NSAIDs）具有解熱、鎮痛、消炎、抗血栓等作用，臨床廣泛用于類風濕關節炎、骨關節炎及多種原因導致的疼痛的治療。NSAIDs可抑制病理狀態下環氧合酶 2（COX － 2）的生成，導致前列腺素（PGs）合成減少，起到抗炎作用，同時還可通過抑制體內COX－1導致PGs的合成減少，后者中的前列腺E2（PGE2）具有擴張血管、促進黏液分泌并增加胃腸黏膜血流量的作用，從而參與潰瘍的發生和發展。幽門螺桿菌（HP）可增加NSAIDs相關性潰瘍的發生概率，故根除HP十分必要。本研究中在四聯療法（雷貝拉唑＋阿莫西林＋呋喃唑酮＋枸櫞酸鉍鉀）基礎上加用黃連素治療NSAIDs相關性潰瘍合并HP感染，HP根除效果顯著。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡不小于18歲；13C或14C－UBT檢測結果HP陽性；胃鏡檢查有消化性潰瘍；治療前至少已服用NSAIDs 4周，治療過程中不停用NSAIDs；本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

排除標準：近4周內使用過抗生素、抑酸劑、鉍劑；本研究涉及藥物過敏；肺源性心臟病或嚴重肝、腎功能損害；哺乳期婦女或孕婦；胃及十二指腸手術史；其他原因引起的消化性潰瘍；病例資料不完整；肝腎功能不全；合并HBV／HIV感染。

病例選擇與分組：收集我院2015年12月至2017年2月就診的HP陽性的消化性潰瘍患者56例，其中男33 例，女 23 例；年齡 23～69 歲，平均（38.5±13.9）歲。采用隨機數字表法分為對照組（30例）和觀察組（26例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者給予四聯療法，即雷貝拉唑鈉腸溶片（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20020330，規格為每片10 mg）每次10 mg，每日2次；枸櫞酸鉍鉀顆粒（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10900086，規格為每袋 1.0 g ∶110 mg）每次 220 mg，每日 2 次；阿莫西林膠囊（華北制藥股份有限公司，國藥準字H13020726，規格為每粒 0.25 g）每次1 000 mg，每日2次；呋喃唑酮片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020160，規格為每片0.1 g）每次100 mg，每日2次。觀察組患者在對照組基礎上加用復方黃連素片（通化仁民藥業股份有限公司，國藥準字Z22026197，規格為每片含鹽酸小檗堿 30 mg）每次 300 mg，每日 3次。療程均為 10 d。治療結束1個月后，觀察兩組患者HP根除情況及NSAIDs相關性消化道潰瘍的愈合情況。

1.3 觀察指標與療效判定標準

HP的檢測及根除標準：采用13C或14C－UBT檢測，結果為陽性則考慮存在HP感染，首次根除治療失敗；陰性則考慮HP已被根除。

癥狀及不良反應評定：通過詢問，對患者癥狀改善程度進行評定，癥狀緩解定義為治療后癥狀消失或程度／頻率減輕1級及以上。癥狀程度分級為，0級，無任何癥狀；Ⅰ級，癥狀不明顯，不影響工作和生活；Ⅱ級，癥狀明顯，干擾正常活動；Ⅲ級，癥狀嚴重，完全不能從事任何活動。癥狀頻率分級為Ⅰ級，間斷發作，每次持續數分鐘后緩解；Ⅱ級，每天發作，每次持續數分鐘后緩解；Ⅲ級，每天反復發作，每次持續數小時。

療效評定標準[1]：痊愈為潰瘍消失，炎癥消失；顯效為潰瘍消失，炎癥未完全消失；有效為潰瘍面縮小50%以上；無效為潰瘍面縮小不及50%。以前三者合計為總有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0統計軟件分析。計數資料用率表示，行 χ2檢驗；計量資料以±s表示，行 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2和表3。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者臨床觀察指標比較[例（%）]

3 討論

HP感染是慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍的重要病因，且與胃癌的發生密切相關[2－3]。目前，全球有50%以上的人感染HP，而在發展中國家高達90%[4]。我國成人 HP感染率為 40% ～60%[5]。而消化性潰瘍是根除HP最重要的適應證[6]，根除HP可促進潰瘍的愈合，降低潰瘍復發率及并發癥發生率，故根除HP十分必要。

NSAIDs在生理條件下可通過抑制體內COX－1導致PGs的合成減少，后者中的PGE2具有擴張血管，增加消化道黏膜血流量，促進黏液分泌的作用，從而參與潰瘍的發生和發展。同時，HP可增加NSAIDs相關性潰瘍的發生率，故認為治療NSAIDs相關性潰瘍前必先根除HP。

根除HP常用經典的三聯療法，即選擇對HP有作用的2種抗生素聯合抑酸劑治療，但隨著抗生素的廣泛應用，HP耐藥問題日益突出，且不同國家和不同地區具有顯著差異，由此導致標準三聯療法的根除率低于80%[7]，根據本地區的HP耐藥情況尋求新治療方案尤為重要。呂琳等[8]調查HP耐藥性情況發現，重慶地區HP對阿莫西林、呋喃唑酮敏感性較好，對甲硝唑和克拉霉素的耐藥率分別達91.67%和29.17%，未發現對四環素耐藥。我國第4次“全國幽門螺桿菌感染處理共識報告”將以鉍劑為基礎的四聯療法再次提升到重要位置，且放棄 7 d療程，推薦10 d和 14 d。同時，根據 MaastrichtⅣ共識意見[9]，在克拉霉素高耐藥率（15% ～20%）地區，根除HP首推鉍劑四聯療法。而在我國可普遍獲得鉍劑，臨床常用枸櫞酸鉍鉀，應充分利用這一優勢。目前，治療HP的質子泵抑制劑（PPI）主要有雷貝拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑等。陳莉華等[10]研究發現，雷貝拉唑有效率和根除率更好。

由于以抗生素為主的西藥治療本身具有難以避免的不良反應，而耐藥問題使西藥根治HP越來越局限。有研究表明，某些中藥有提高HP根除率的作用，并逐漸成為抗HP新藥探究的領域[11]。其中，黃連具有清熱燥濕、瀉火解毒功效，有效成分為黃連素（又名小檗堿），具有較強的抑制HP作用，由于其價格低廉且抗菌療效確切，因此臨床廣泛用于細菌性痢疾或胃腸炎的治療[12－13]。HP感染后，機體會產生過氧化物歧化酶（SOD），通過SOD上調起到抗HP作用。據報道，黃連素具有抗氧化損傷作用，可能通過其抗氧化作用參與抗HP感染[14－15]。黃連素可在胃內長時間維持較高濃度，有利于HP的根除[16]。LI等[17]研究發現，黃連素還可通過調控花生四烯酸信號通路抑制COX－2的表達，從而誘導肝癌細胞凋亡。GIRI等[18]報道，黃連素可與mRNA及tRNA等反應，從而抑制DNA轉錄及RNA翻譯，抑制 COX－2 mRNA及蛋白的水平。COX－2參與了NSAIDs相關性消化性潰瘍的進展，COX－1作為COX－2的同工酶，黃連素對COX－1的作用暫未報道，推測黃連素可能通過抑制COX－2的表達發揮抗炎作用，干預潰瘍的進一步發展，降低HP增加損傷部位組織潰瘍發生率，減少NSAIDs相關性消化性潰瘍的發生及促進其愈合。

綜上所述，黃連素聯合鉍劑四聯療法根除HP對NSAIDs相關性消化性潰瘍的愈合效果優于單用鉍劑四聯療法。黃連素可能通過抑制 COX－2的表達促進NSAIDs相關性消化性潰瘍的愈合。本研究拓展了根除HP的思路，為傳統中藥黃連素治療HP提供了參考。