尪痹膠囊聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎臨床研究

傅艷芬，羅 仕，陳錦榮，張淑麗

（河北省秦皇島市骨科醫院，河北 秦皇島 066000）

類風濕關節炎（RA）是一種病因未明的以炎性滑膜炎為主的慢性系統性疾病，男女患病比例約為1∶3，我國RA的發病率為0.2% ～0.4%[1]。該病臨床主要表現為持續性、對稱性的關節腫脹和疼痛，隨著病情的發展，可出現關節僵硬，最終導致關節畸形甚至功能喪失[2]。目前臨床治療主要以控制病情進展、改善關節功能及預后為主，強調早期治療、聯合用藥等原則。甲氨蝶呤是治療RA的首選藥物，長期使用易產生耐受性，還會引起骨髓抑制、胃腸道反應、腎臟損害等不良反應，及早發現并停藥，不良反應可逐漸消失[3]。尪痹膠囊為純中藥制劑，具有補肝腎、祛風濕及通經絡等作用[4]。本研究中探討尪痹膠囊聯合甲氨蝶呤治療RA的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合中華醫學會風濕病學分會所制訂的RA的相關診斷標準[5]；關節持續性腫脹（腫脹關節數≥3個）、疼痛（壓痛關節數≥5個），伴有晨僵（晨僵時間≥45 min），且實驗室檢查類風濕因子陽性；對本研究所用藥物無禁忌證；入院前1個月內未進行過相關治療；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：惡性腫瘤；肝腎功能障礙；長期服用糖皮質激素類藥物；其他結締組織病變；較嚴重的血液系統疾病；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取我院2016年10月至2017年10月收治的RA患者260例，按隨機數字表法分為對照組和研究組，各130例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝130）

1.2 方法

對照組患者口服甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字 H31020644，規格為每片 2.5 mg），每次10 mg，每周1次；研究組患者在對照組基礎上聯合口服尪痹膠囊（遼寧華潤本溪三藥有限公司，國藥準字Z20080096，規格為每粒 0.55 g）治療，每次 5 粒，每日3次。兩組患者療程均為6個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：于治療前、治療6個月后采集患者清晨空腹靜脈血 5 mL，3 000 r／min 離心 8 min，取上清液，置－20℃冰箱中，待測。采用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素 8（IL－8）、腫瘤壞死因子 －α（TNF－α）、血細胞沉降率（ESR）、C 反應蛋白（CRP）、環氧合酶 －2（COX －2）、巨噬細胞集落刺激因子（M－CSF）水平，試劑盒均購自上海晶都生物技術有限公司；采用電子發光免疫法檢測β－膠原降解產物（β－CTX）、骨鈣素N端中分子片段（N －MID）、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（TPINP）水平；采用酶聯免疫吸附法檢測 25羥維生素 D[25（OH）D]水平，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，嚴格遵守試劑盒操作說明進行。

臨床療效[6]：治愈，臨床癥狀消失；顯效，臨床癥狀恢復70%以上；有效，臨床癥狀恢復30% ～69%；無效，臨床癥狀恢復小于29%甚至加重。以前三者合計為總有效。

安全性評價：記錄治療期間出現的不良反應，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、皮疹、惡心嘔吐、腹痛等。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝130]

表3 兩組患者骨代謝指標比較（±s，n＝130）

表3 兩組患者骨代謝指標比較（±s，n＝130）

注：與本組治療前相比，P＜0.05。表4同。

組別對照組研究組t值P值－CTX（pg／mL） N －MID（ng／mL） TPINP（ng／mL） 25（OH）D（ng／mL）治療前0.98 ± 0.28 0.99 ± 0.23 0.315 0.753治療后0.78 ± 0.16 0.42 ± 0.12 20.523 0.000治療前11.24 ± 2.82 11.18 ± 2.79 0.172 0.863治療后16.81 ± 4.76 21.45 ± 4.62 7.975 0.000治療前28.42 ± 7.36 28.83 ± 7.72 0.438 0.662治療后32.27 ± 5.83 46.79 ± 6.64 18.736 0.000治療前12.08 ± 2.16 12.13 ± 2.35 0.179 0.858治療后15.57 ± 3.86 20.12 ± 4.79 8.433 0.000

表4 兩組患者炎性細胞因子水平比較（±s，n＝130）

表4 兩組患者炎性細胞因子水平比較（±s，n＝130）

組別對照組研究組t值P值IL－8（ng／mL） TNF－ （pg／mL） ESR（mm ／h） CRP（mg／L） COX －2（pg／mL） M －CSF（pg／mL）治療前0.82 ±0.21 0.81 ±0.23 0.366 0.715治療后0.52 ±0.22 0.35 ±0.10 8.021 0.000治療前10.12 ±2.05 10.39 ±1.87 1.109 0.268治療后7.33 ±1.48 5.23 ±1.46 11.517 0.000治療前32.59 ±7.17 33.61 ±6.42 1.208 0.228治療后22.83 ±8.34 16.32 ±7.91 6.457 0.000治療前24.93 ±5.58 25.14 ±5.25 0.313 0.755治療后13.67 ±4.11 8.01 ±4.27 10.889 0.000治療前24.93 ±3.92 25.24 ±4.17 0.618 0.537治療后17.47 ±3.36 13.49 ±2.74 10.467 0.000治療前1 922.56 ±305.26 1 923.16 ±294.82 0.016 0.987治療后1 314.58 ±236.21 786.73 ±242.78 17.768 0.000

表5 兩組患者安全性評價比較[例（%），n＝130]

3 討論

RA為臨床常見的致殘性疾病，致殘的主要原因是骨代謝異常及骨侵蝕發生[7]。骨代謝是成骨細胞與破骨細胞相互作用形成的一種動態平衡，而在RA中此種動態平衡被打破，破骨細胞活性增加而成骨細胞活性降低，繼而引發骨破壞[8]。免疫異常是導致RA患者產生骨代謝異常的主要因素，伴隨著免疫失衡，IL－8和TNF－α等炎性因子分泌，誘導破骨細胞祖細胞向成熟破骨細胞分化，導致細胞浸潤、組織受損，造成關節與軟骨的侵蝕，最終引發殘疾[9]。

RA屬中醫“痹癥”“歷節風”等范疇，病機在于風寒濕等邪氣閉阻脈絡、氣血不暢，導致肌肉筋骨酸痛麻木[10]，主要治療原則為補腎驅寒、活血通絡等。甲氨蝶呤價格低廉、服用方便，廣泛應用于RA患者具有一定的關節腫痛緩解作用，但效果不持久，一旦停藥，短期內或可復發[11－12]。尪痹膠囊主要成分包括熟地黃、續斷、獨活、骨碎補、桂枝、淫羊藿、防風、白芍、知母、紅花等，常用于治療肝腎不足、風濕阻絡所致的尪痹。現代藥理研究表明，其可抑制關節炎癥發展，減輕炎性水腫侵害，且具有一定的鎮痛作用[13]。

本研究結果表明，研究組治療總有效率顯著高于對照組，提示聯合用藥可提高臨床療效。兩組患者治療后的骨代謝指標有所改善，且研究組改善程度優于對照組，表明聯合治療可有效拮抗RA的骨破壞作用，調節骨代謝，促進骨形成。既往研究證明，骨代謝指標的變化往往先于骨侵蝕、骨質疏松癥等疾病的產生[14]。TPINP，25（OH）D，N－MID均為骨形成的重要標志物，而 β－CTX是反映Ⅰ型膠原分解的特異性生化指標，若Ⅰ型膠原含量、結構或穩定性異常時，其水平明顯升高。兩組患者治療后 IL－8，TNF－α，ESR，CRP，COX－2及 M －CSF均較治療前降低，且研究組低于對照組。提示聯合治療可有效降低RA患者炎性因子水平。M－CSF是由T淋巴細胞在抗原等刺激下產生，當其水平升高時，對機體心功能造成一定損傷。本研究中聯合用藥治療的患者骨代謝水平得到改善、炎性反應明顯降低，其作用機制為甲氨蝶呤通過抑制DNA的生物合成，阻礙T細胞增生誘導T細胞凋亡，從而抑制炎性因子合成分泌。尪痹膠囊中熟地黃補腎填精，白芍養血榮筋，知母滋腎清熱，防風散風，桂枝仙散少陰，獨活活血通絡，而淫羊藿、骨碎補、續斷可促進骨形成，紅花抗炎、消腫，諸藥合用，共奏補肝腎、止痹痛及活血脈之功效[15]。兩組患者不良反應比較無明顯差異，表明聯合治療安全性較好。

綜上所述，尪痹膠囊聯合甲氨蝶呤治療RA，療效確切，可顯著抑制炎性反應，更好地發揮骨形成作用，且不增加不良反應。但本研究中樣本量較小，可能影響研究結論的穩定性，同時未對患者遠期療效進行探討，后續研究中需增大樣本量、增加隨訪時間以評估遠期生活質量。