左甲狀腺素替代治療亞臨床甲狀腺功能減退癥伴心血管疾病患者長(zhǎng)期療效研究

張冬迅，趙新翠，胡艷云

（河北省保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 保定 071000）

亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）為以促甲狀腺激素（TSH）水平升高而游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離（未結(jié)合的）甲狀腺素（FT4）水平正常為特征的臨床常見內(nèi)分泌代謝性疾病[1－2]。SCH是甲狀腺功能減退癥的早期階段，缺乏典型的臨床表現(xiàn)，部分患者有皮膚干燥、畏寒、記憶力減退和肌無力等癥狀，易被忽視，如不及時(shí)治療會(huì)發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退癥[3]。SCH的發(fā)病率為5% ～10%，且多發(fā)生于女性和老年人群，60歲以上老年女性SCH患者約占20%[4]。有研究表明，SCH會(huì)使患者血脂代謝紊亂，增加患冠心病、心肌缺血等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[5－7]。左甲狀腺素替代治療是目前臨床治療SCH的主要手段，但對(duì)于伴有心血管疾病者的療效缺乏充分證據(jù)[8－9]。本研究探討了左甲狀腺素替代治療伴有心血管疾病的SCH的長(zhǎng)期療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：TSH≥5 mU ／L，F(xiàn)T3和 FT4正常；心血管疾病的診斷符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》（第 14版）；心功能（NYHA分級(jí)）Ⅲ～Ⅳ級(jí)；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究所用藥物過敏；不能堅(jiān)持治療；妊娠期或哺乳期；合并垂體瘤、惡性腫瘤或其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。缓喜⒏文I功能減退；因使用多潘立酮、碘劑和甲氧氯普胺等引起的SCH。

病例選擇與分組：選取我院2012年1月至2017年1月收治的伴有心血管疾病的SCH患者80例，其中男29例，女 51例；年齡 32～68歲，平均（41.43±7.52）歲。采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝40）

1.2 方法

兩組患者均給予基礎(chǔ)治療。試驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上給予左甲狀腺素鈉片（商品名優(yōu)甲樂，德國(guó)默克集團(tuán)有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20100523，規(guī)格為每片50μg），每次50 μg，每日1次，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和臨床癥狀調(diào)整用藥劑量，最大劑量不超過150 μg／d，持續(xù)用藥，直到TSH恢復(fù)正常。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前1 d和治療結(jié)束后第2天抽取清晨空腹靜脈血，分離血清，血清分裝后－80℃保存?zhèn)溆?。采用化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)FT3，F(xiàn)T4，TSH水平；采用生化分析儀測(cè)定總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）和三酰甘油（TG）水平；測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）治療前后的變化，并對(duì)NYHA分級(jí)進(jìn)行評(píng)分和測(cè)量6 min步行距離（6MWT）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

均隨訪1～5年，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)照組死亡／失訪5例，試驗(yàn)組死亡／失訪4例。結(jié)果見表2至表4。

表2 兩組患者 FT3，F(xiàn)T4和TSH水平比較（±s）

表2 兩組患者 FT3，F(xiàn)T4和TSH水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05。下表同。

組別對(duì)照組試驗(yàn)組時(shí)間治療前（n＝40）治療后（n＝36）t值P值治療前（n＝40）治療后（n＝35）t值P值FT3（pmol／L）5.07 ± 0.52 4.70 ± 0.81ab 2.426 0.007 5.34 ± 1.00 6.31 ± 0.57a 3.078＜ 0.001 FT4（pmol／L）10.71 ± 1.54 9.36 ± 1.09ab 2.000 0.034 11.53 ± 1.27 13.49 ± 0.90a 1.991 0.034 TSH（mU ／L）9.41 ± 1.96 7.35 ± 0.82ab 5.713＜ 0.001 9.01 ± 1.83 4.32 ± 0.55a 11.071＜ 0.001

表3 兩組患者血脂水平變化比較（±s，mmol／L）

表3 兩組患者血脂水平變化比較（±s，mmol／L）

組別對(duì)照組試驗(yàn)組時(shí)間治療前（n＝40）治療后（n＝35）t值P值治療前（n＝40）治療后（n＝36）t值P值TC 5.16 ±1.17 4.72 ±0.66a 3.143＜ 0.001 5.21 ±1.09 3.85 ±0.37ab 8.679＜ 0.001 HDL－C 1.24±0.31 1.92±0.18a 3.966＜ 0.001 1.33±0.25 2.23±0.14ab 4.189＜0.001 LDL－C 3.67±0.28 3.14±0.19a 2.172 0.017 3.27±0.30 2.54±0.11ab 3.428＜0.001 TG 2.26±0.48 1.73±0.20a 5.760＜0.001 2.24±0.31 1.23±0.08ab 15.016＜0.001

表4 兩組患者LVEF，LVEDd，NYHA分級(jí)和6MWT比較（±s）

表4 兩組患者LVEF，LVEDd，NYHA分級(jí)和6MWT比較（±s）

組別對(duì)照組試驗(yàn)組時(shí)間治療前（n＝40）治療后（n＝35）t值P值治療前（n＝40）治療后（n＝36）t值P值LVEF（% ）20.06 ±3.12 31.53 ±5.65a 3.279＜0.001 21.74 ±2.04 34.88 ±7.45ab 13.336＜0.001 LVEDd（mm）79.24 ±30.42 63.03 ±17.18a 3.135 0.010 77.92 ±15.57 59.82 ±12.51ab 2.130 0.023 NYHA分級(jí)3.25 ±0.84 2.46 ±0.36a 5.444＜0.001 3.27 ±0.15 2.11 ±0.47ab 9.817＜0.001 6MWT（m）302.16 ±22.95 374.89 ±39.03a 2.892 0.002 300.73 ±44.82 408.04 ±31.84ab 1.982 0.043

3 討論

SCH是介于甲狀腺功能減退和正常甲狀腺功能的一種中間狀態(tài)[10]，無典型甲狀腺功能減退癥狀，僅表現(xiàn)為血清中TSH水平增高，易被忽視。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年有2% ～5%的SCH患者發(fā)展為甲狀腺功能減退癥，SCH的檢出率逐年升高[11]。引起SCH的病因主要有萎縮性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎、甲狀腺次全切除、抗甲狀腺藥物及免疫治療引起的甲狀腺損傷，導(dǎo)致TSH代償性分泌增加[12]。SCH是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高的重要危險(xiǎn)因素，特別是當(dāng)TSH水平高于10.0 mU／L時(shí)，SCH患者發(fā)生冠心病、心力衰竭及心血管病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[13]。

甲狀腺激素對(duì)心血管具有興奮性作用。心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素作用的靶器官，通過cAMP／PKA／pCREB信號(hào)通路來調(diào)控[14]。當(dāng)發(fā)生SCH時(shí)，甲狀腺功能減退，甲狀腺激素分泌不足，TSH代償性分泌增加，使心動(dòng)過緩，導(dǎo)致心臟的收縮和舒張功能受損，心室無足夠的血液充盈，血管外周阻力增加、內(nèi)皮功能發(fā)生障礙而影響血管彈性，導(dǎo)致動(dòng)脈血管硬化[15]。TSH水平的升高會(huì)導(dǎo)致血脂功能紊亂。血清中低甲狀腺激素水平會(huì)使肝細(xì)胞表面LDL－C受體表達(dá)降低和LDL－C顆粒氧化，導(dǎo)致LDL－C顆粒的清除延遲，引起LDL－C水平升高；同時(shí)，LDL－C過氧化生成了修飾性 LDL－C，無法被LDL－C受體識(shí)別，導(dǎo)致TC在細(xì)胞內(nèi)大量蓄積，導(dǎo)致TC水平增高；另外，脂蛋白酶活性與甲狀腺激素水平有關(guān)，甲狀腺激素分泌不足時(shí)，脂蛋白酶活性降低，導(dǎo)致TG和TC排泄減少，滯留在血液中而引起測(cè)定結(jié)果偏高[16]。有研究證實(shí)，左甲狀腺素替代治療可改善SCH的臨床癥狀和減少相關(guān)并發(fā)癥。左甲狀腺素是廣泛應(yīng)用于甲減的治療，臨床效果良好，但左甲狀腺素替代治療SCH目前尚存在較大爭(zhēng)議[17]。有研究顯示，當(dāng)SCH患者血清中TSH水平低于10.0 mU／L時(shí)，左甲狀腺激素替代治療并不能影響患者的血脂水平；也有研究證實(shí)，對(duì)SCH患者連續(xù)給予左甲狀腺激素6周后，甲狀腺功能基本恢復(fù)正常，血脂水平明顯降低，總有效率達(dá)91.0%，可以認(rèn)為左甲狀腺激素替代治療能改善血脂代謝水平，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[18]。本研究結(jié)果顯示，連續(xù)給予左甲狀腺激素替代治療后，F(xiàn)T3和FT4水平明顯升高，TSH水平明顯降低，TC，LDL－C，TG，LVEDd和 NYHA 分級(jí)均較治療前降低，HDL－C，LVEF和6MWT均較治療前增高，說明其療效肯定。

綜上所述，左甲狀腺素替代治療SCH，可改善血脂代謝，降低 TSH，LVEDd 和 NYHA 分級(jí)，升高 FT3，F(xiàn)T4，LVEF和6MWT，對(duì)心血管具有一定保護(hù)作用。