多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素序貫化學(xué)治療對三陰性乳腺癌患者血清學(xué)指標(biāo)的影響

王運偉，劉中強，夏熙學(xué)，楊國鵬，張玉邦

（河北省滄縣醫(yī)院，河北 滄州 061009）

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，已成為嚴(yán)重威脅女性身體健康的主要病因[1]。三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指癌組織免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和原癌基因（Her－2）均為陰性的乳腺癌[2]。TNBC占所有乳腺癌病理類型的10.0% ～20.8%，具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征，預(yù)后較其他類型乳腺癌差（患者5年生存率低于15%）[3]。目前，化學(xué)治療（簡稱化療）是改善TNBC患者預(yù)后的主要方法，多西紫杉醇和表阿霉素應(yīng)用廣泛，但兩者聯(lián)用產(chǎn)生的不良反應(yīng)重，患者耐受性差[4]。有研究指出，TNBC患者接受多西紫杉醇和表阿霉素的序貫治療可達到聯(lián)用效果[5]。本研究中擬采用多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素序貫化療治療TNBC，為臨床推廣提供臨床試驗依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》中 TNBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡 18～50歲；有明確病灶，并實施手術(shù)治療；腫瘤TNM分期[7]為Ⅰ～Ⅲ期；預(yù)計生存期不短于3個月；浸潤性癌；美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分不低于2分[8]；單側(cè)乳腺癌；規(guī)律化療；患者簽署知情同意書，自愿接受治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對多西紫杉醇、表阿霉素過敏；放化療史；合并其他部位原發(fā)腫瘤病灶；化療前經(jīng)影像學(xué)檢查顯示無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；卡氏（Kamofasky）生活質(zhì)量評分低于70 分[9]。

病例選擇與分組：選取我院2016年12月至2017年12月就診的女性TNBC患者106例，隨機分成兩組，各53例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝53）

1.2 方法

兩組患者術(shù)后均給予規(guī)范化療，化療前均口服地塞米松片（廣東華南藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024469，規(guī)格為每片 0.75 mg），化療期間常規(guī)檢測肝腎功能[包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清肌肝（SCr）、尿素氮（BUN）]。對照組患者給予鹽酸表柔比星注射液（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041211，規(guī)格為每支5 mL∶10 mg）75 mg／m2（第 1～2 天，靜脈滴注）＋多西紫杉醇注射液（太極集團四川太極制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123401，規(guī)格為每支 1 mL ∶40 mg）75 mg／m2（第 3 天，靜脈滴注），3周為1個周期，共6個周期；觀察組前4個周期給予表阿霉素 75 mg／m2（第 1～2天，靜脈滴注），后 4個周期多西紫杉醇 100 mg／m2（第 1天，靜脈滴注），3周為1個周期，共8個周期。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

血清學(xué)指標(biāo)：利用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測患者血清中缺氧誘導(dǎo)因子（HIF－1α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、內(nèi)皮素（ET）水平，試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供；不良反應(yīng)：記錄化療期間出現(xiàn)的血液系統(tǒng)、肝腎功能、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)情況；預(yù)后：比較兩組患者術(shù)后3年復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及死亡率。完全緩解：腫瘤完全消失；部分緩解：腫瘤縮小不低于50%；疾病穩(wěn)定：腫瘤縮小低于50%或腫瘤增大低于20%；疾病進展：腫瘤增大不低于20%。有效＝完全緩解＋部分緩解，控制＝完全緩解＋部分緩解＋疾病穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝53]

表3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（±s，pg／mL，n＝53）

表3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（±s，pg／mL，n＝53）

注：與本組化療前比較， P ＜0.05；與對照組化療后比較， P ＜0.05。

HIF－1 VEG ET組別對照組觀察組化療前175.15 ±6.34 175.13 ±6.32化療后146.03 ±4.73 123.67 ±4.74化療前346.48±6.67 346.52±6.42化療后244.65 ±5.92 210.48 ±5.28化療前84.25 ±4.76 84.26 ±4.74化療后54.76 ±1.45 48.45 ±1.07

3 討論

TNBC具有較強的腫瘤侵襲能力，易向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，預(yù)后差，死亡率較高[10]。多西紫杉醇屬紫杉烷類抗腫瘤藥物，通過特異性結(jié)合到癌細(xì)胞中微管蛋白（分為α－微管蛋白和β－微管蛋白）的特定部位，從而起到防止其解聚的作用，使癌細(xì)胞的分裂永遠(yuǎn)停留在G2和M期，導(dǎo)致癌細(xì)胞無法復(fù)制，最終造成癌細(xì)胞死亡[11－12]。表阿霉素屬蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，可通過嵌入DNA雙鏈的堿基之間，形成穩(wěn)定復(fù)合物，抑制DNA復(fù)制與RNA合成，從而阻止癌細(xì)胞分裂；可通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，影響DNA超螺旋轉(zhuǎn)化為松弛狀態(tài)，從而阻止DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄；還可通過螯合鐵離子后產(chǎn)生自由基從而破壞DNA、蛋白質(zhì)及細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)[13]。有研究表明，多西紫杉醇與表阿霉素均需要通過劑量密集給藥才能發(fā)揮最大抗腫瘤作用，從而改善預(yù)后，但劑量密集給藥會增加藥品不良反應(yīng)，導(dǎo)致耐受性差而中斷化療[14]。多西紫杉醇與表阿霉素的序貫治療并未減少化療藥物總量，而是強調(diào)多種化療藥物不再同時給藥，且延長化療周期[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組有效率和控制率比較無明顯差異，說明序貫化療并未降低化療效果，與王薇等[16]報道一致。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[例（%），n＝53]

表5 兩組患者預(yù)后比較[例（%），n＝53]

VEGF能特異性促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，參與內(nèi)皮細(xì)胞活化、遷移、入侵和生存的蛋白在多種實體惡性腫瘤中具有較高的表達[17]。乳腺腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴血管的生成，而血管的生成主要受 VEGF調(diào)節(jié)[18]。HIF－1α是在缺氧條件下存在于人體內(nèi)的一種異源二聚體，通過誘導(dǎo)VEGF和糖酵解相關(guān)酶的表達，增加供血、供氧、供能，維持癌細(xì)胞的代謝功能[19]。ET是一種由內(nèi)皮細(xì)胞合成的具有強烈縮血管作用的生物活性物質(zhì)，同時還作為一類促分化劑和細(xì)胞生長因子，參與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[20]。閆朝岐等[21]發(fā)現(xiàn)，ET在乳腺癌組織、乳腺纖維瘤及癌旁正常組織中的表達具有顯著性差異，其中ET在乳腺癌組織中的表達量最高，在癌旁正常組織中的表達量最低；ET在乳腺癌各臨床分期標(biāo)本中的表達也有顯著差異，分期越晚，表達量越高。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的HIF－1α，VEGF，ET水平較化療前明顯降低，且觀察組降低幅度大于對照組，說明序貫化療可明顯降低TNBC患者血清中HIF－1α，VEGF，ET的水平，從而抑制癌細(xì)胞的生長和代謝過程。

白細(xì)胞抑制是化療藥物的常見不良反應(yīng)，發(fā)生率可達50%～80%，有些TNBC患者甚至因白細(xì)胞急劇減少導(dǎo)致感染而終止化療[22]。肝腎功能異常是化療藥物的另一類不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)應(yīng)綜合考慮是否減少用藥量或停止化療[23]。消化系統(tǒng)不良反應(yīng)是化療藥物的常見不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞抑制的發(fā)生率均明顯低于對照組，觀察組ALT升高的發(fā)生率明顯低于對照組，兩組化療期間惡心嘔吐的發(fā)生率均為100.00%，觀察組口腔潰瘍的發(fā)生率明顯低于對照組，說明序貫化療可明顯減少化療期間白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞抑制，ALT升高，口腔潰瘍發(fā)生率。國外有報道，TNBC患者在給予多西紫杉醇和表阿霉素后，腎功能損傷的發(fā)生率約為10%[24]。但本研究中出現(xiàn)腎損傷的患者比例遠(yuǎn)低于10%，這可能與TNBC患者化療后腎損傷的發(fā)生與多種因素的影響有關(guān)。此外，術(shù)后3年兩組復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率、病死率比較無明顯差異，說明序貫化療與聯(lián)合化療對TNBC預(yù)后的影響基本相當(dāng)。

綜上所述，多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素序貫化療用于三陰性乳腺癌，臨床療效及預(yù)后均與聯(lián)合化療基本相當(dāng)，但序貫化療可明顯降低血清HIF－1α，VEGF，ET水平，明顯減少化療期間白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞抑制，以及ALT升高、口腔潰瘍的發(fā)生率，值得臨床推廣。