非布司他治療3～5期伴高尿酸血癥老年慢性腎臟病的療效與安全性

孫蔚楠 朱清 閻磊 邵鳳民

(河南省人民醫院腎內科，河南 鄭州 450003)

目前研究表明高尿酸血癥(HUA) 作為慢性腎臟病(CKD)的常見并發癥，是CKD患者腎功能進展的重要危險因素〔1,2〕。體內過高的尿酸(UA)可通過UA鹽結晶沉積腎小管間質、介導氧化應激及增加腎小球旁細胞腎素表達激活腎素-血管緊張素系統(RAS)等多種途徑引起腎臟損傷〔3～5〕。因此，應積極控制血UA水平以延緩CKD進展，其措施主要包括生活方式干預及藥物治療。老年人是CKD和HUA的高發人群，但由于老年患者藥物代謝能力減低等因素導致藥物相關不良事件易發生，因此選擇安全、有效地降UA藥物對提高老年CKD患者的血UA達標率尤為重要。別嘌呤醇是傳統的抑制UA合成藥物，目前應用廣泛且療效肯定，但因其屬于嘌呤類似物，對參與嘌呤代謝的其他酶活性產生影響，不良反應較多，尤其對于老年且中-重度腎功能損害的患者不推薦使用。非布司他為新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，抑制UA合成的作用強且通過膽汁和腎臟多途徑排泄，不良反應較少〔6〕。已有研究證實非布司他在65歲以上HUA人群中應用的安全性，且Becker等〔7〕研究表明非布司他80 mg/d可使早中期CKD達標率達72%，顯著優于別嘌呤醇且耐受性好。但目前國內外對于老年中重度腎功能減退患者應用非布司他治療HUA的療效和安全性研究仍較少，缺乏足夠的臨床證據支持。本研究旨在觀察非布司他治療老年CKD 3～5期伴HUA的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年9月至2017年4月在河南省人民醫院腎內科住院或門診診治的CKD 3～5期且伴無癥狀HUA的老年患者68例。均簽署知情同意書，本研究遵守《赫爾辛基宣言》。納入標準：①年齡>65歲；②符合改善全球腎病預后(KDIGO)指南中CKD 3～5期的診斷標準〔8〕，且未行透析治療的患者，估算腎小球濾過率(eGFR)采用慢性腎臟病流行病學合作研究(CKD-EPI)公式計算；③經生活方式干預及堿化尿液治療4 w(期間未使用任何降低UA藥物或影響UA代謝、排泄的藥物)后，非同日兩次空腹測SUA水平>420 μmol/L。排除標準：①肝功能異常者〔丙氨酸轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)>正常值2倍〕：②合并血液系統疾病、急性腎損傷、痛風、活動期消化道潰瘍、惡性腫瘤者；③近3個月應用糖皮質激素和免疫抑制劑治療者；④活動性感染性疾病，如活動性乙型病毒性肝炎、結核、獲得性免疫缺陷綜合征病毒感染等。⑤合并嚴重心腦血管疾病者。完成試驗者共63例，因透析或不良反應停藥者5例。年齡(71.6± 5.8)歲，男41例，收縮壓(146.8±17.4)mmHg，舒張壓(85.4±13.7)mmHg；CKD分期：3期22例、4期26例、5期15例；原發疾病：慢性腎小球腎炎31例、糖尿病腎病16例、高血壓腎病9例、其他7例。

1.2治療方法 研究藥物為非布司他(商品名：優立通，江蘇萬邦化醫藥股份有限公司生產) 。入組患者給予起始劑量20 mg/d，晨服，觀察2 w；無明顯不良反應者2 w后加量至40 mg/d，繼續觀察。4 w、8 w、12 w分別進行訪視及復查SUA、肝腎功能、血常規、24 h尿蛋白定量等。4 w復查結果血UA達標(<360 μmol/L)者，給予調整劑量為20 mg/d，至研究終點不再調整劑量；血UA>420 μmol/L者，給予調整劑量為60 mg/d；其余患者維持40 mg/d不變。8 w復查結果服藥劑量為40 mg/d、60 mg/d的患者中SUA達標者調整為非布司他20 mg/d，其余維持原劑量至試驗終點。其他基礎治療包括生活方式干預、降壓、降糖、糾正貧血、補鈣、蟲草類藥物及腸道排毒藥物(尿毒清顆粒、海昆腎喜膠囊)，觀察期內禁用任何其他降UA藥物或影響UA代謝、排泄的藥物。若出現痛風發作、藥物相關不良反應或進入透析治療則退出試驗。

1.3資料收集 記錄姓名、性別、年齡、血壓、原發病及伴發疾病。收集治療前及治療12 w時的檢驗結果，包括血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、血UA、eGFR、ALT、AST、24 h尿蛋白定量。0 w、4 w、8 w、12 w患者均過夜禁食12 h，次日晨起空腹抽取靜脈血，分別測定Scr、BUN、血UA、肝功能、血常規，同時留取尿液測定24 h尿蛋白定量。

1.4觀察指標 根據《無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識》〔9〕，血UA降至360 μmol/L視為達標。觀察終點：計算患者治療4～12 w時血UA達標率，觀察Scr、BUN、24 h尿蛋白定量等指標變化，觀察患者用藥期間出現的不良反應和評價其安全性。

1.5統計學方法 采用SPSS21.0軟件進行χ2檢驗、方差分析、t檢驗。

2 結 果

2.1治療后情況 服用非布司他20 mg/d治療2 w時所有患者未出現明顯不良反應，故調整劑量為40 mg/d，后續治療劑量根據血UA變化情況進一步調整。63例完成試驗患者化驗結果顯示CKD各期治療前血UA值差異無統計學意義(P>0.05)，經12 w治療后均較治療前顯著下降(P<0.05)。CKD 3期患者Scr、BUN下降、eGFR升高，但與治療前相比差異無統計學意義(P>0.05)。CKD 5期患者Scr、BUN較治療前顯著上升、eGFR顯著下降(P<0.05)。CKD 4期患者Scr、BUN、eGFR及各期24 h尿蛋白定量較治療前相比差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2血UA水平的變化 CKD不同分期患者隨非布司他治療時間延長，血UA達標率均不斷升高，8 w和12 w顯著高于4 w(P<0.05)，12 w顯著高于8 w(P<0.05)，見表2。

表1 CKD各期治療前后觀察指標變化

與治療前比較:1)P<0.05

表2 63例患者治療過程中血UA達標比例〔n(%)〕

與4 w比較：1)P<0.05；與8 w比較：2)P<0.05

2.3退出試驗原因及安全性分析 68例患者觀察期間均未出現痛風發作；因透析退出試驗者2例，均為CKD 5期患者；因不良反應停藥者3例，2例為肝損害(ALT、AST>正常值2倍)，1例出現皮疹，沒有觀察到超敏性皮炎、嚴重肝損傷事件。

3 討 論

血UA可引起痛風性關節炎、尿路結石、動脈硬化等病癥，而近年來研究表明血UA和CKD的發生、發展和預后均密切相關〔10～12〕。因此，臨床醫生應充分重視并積極尋求干預HUA的途徑，以延緩CKD的進展并改善其長期預后。

非布司他是非嘌呤類高選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，降UA能力較傳統藥物強且作用迅速〔13〕。目前非布司他的推薦治療劑量為 40～120 mg/d，大多用于腎功能正常或輕度受損的患者，中重度CKD患者的治療劑量和維持劑量的相關研究仍較少。因CKD 3～5期患者腎功能較差，會增加別嘌呤醇的蓄積和不良作用，而老年患者由于藥物代謝能力減低，內環境穩定力下降，更易發生過敏、毒性作用等藥物不良反應；另外促進UA排泄藥物(苯溴馬隆等)降UA作用依賴于腎小管再分泌UA的能力，亦不建議應用于eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的腎功能明顯減退患者。因此，考慮患者安全因素，本研究未選擇別嘌呤醇或苯溴馬隆做對照，而僅應用非布司他進行觀察性研究。

近期多項研究均證實非布司他40 mg、80 mg、120 mg在不同類型HUA患者中應用能有效降低血UA水平且安全性好〔14,15〕。但基于本研究的觀察對象為老年腎功能中重度損害的HUA患者，其藥物代謝及排泄能力均下降，更容易發生藥物相關不良事件，因此研究藥物非布司他從小劑量(20 mg/d)開始，且血UA達標后盡可能改用小劑量維持治療。本研究結果顯示所有患者對非布司他20 mg/d呈現比較好的耐受性，到達試驗終點12 w時非布司他20～60 mg/d可使超過70%的患者血UA達標。與Becker等〔7〕、Saag 等〔14〕的研究相比，本研究獲得了相對更高的SUA達標率，而與Shibagaki等〔16〕對日本人群的觀察結果則相似，考慮與不同研究人群的飲食習慣、種族及基因易感性差異相關。

觀察期內共有5位患者提前退出試驗。其中2例為進入血液透析階段，納入研究時均屬于CKD 5期，各期患者均未觀察到腎功能突然惡化的情況(Scr/BUN>治療前30%)；出現肝功能損害2例，CKD 3期、5期各1例，1例CKD4期患者出現皮疹，停藥后癥狀均好轉，不良反應發生情況與既往研究無差異。另外近期相關研究表明非布司他在降尿酸的同時，還可通過多種途徑延緩腎功能惡化，提高患者eGFR水平〔17，18〕。但由于本研究為單中心、短時間的觀察性研究，結果暫未顯示出非布司他對CKD患者腎功能的改善作用，且CKD 5期患者達試驗終點時其平均腎功能有所降低，考慮與該期患者殘余腎功能極低、腎功能惡化速度快相關。

綜上，對于老年CKD 3～5期伴HUA的患者，臨床應用非布司他20～60 mg/d 12 w可使血UA達標率超過70%，且不良反應發生率與普通成人血UA者無顯著差異。但非布司他長期應用于老年中重度腎損害患者的安全性及是否能延緩腎功能惡化還有待更大樣本量、長時間臨床試驗的進一步研究。