胸腔原發骨外尤文肉瘤二例

熊 震 陽光輝 史海廣 黎光強

尤文肉瘤最早于1921年由J. Ewing進行報道，通常來源軀干或四肢的軟組織，在兒童惡性骨腫瘤中發病率為第二位。骨外尤文肉瘤(extra skeletal ewing sarcoma，EES)最早于1969年由Tefft等[1]報道，開始被認為是一種獨立的實體腫瘤，極為罕見。其多發生在青少年和年輕成年人中，最常見的發生部位是胸壁、椎旁區和下肢。EES也有報道發生在骨盆、臀部、上肢、縱隔、腹膜后腔、十二指腸、胃周的空間，以及在咽旁間隙、腮腺和硬腭[2]。本文就原發于胸腔的2例尤文肉瘤進行報道，旨在進一步加強對骨外尤文肉瘤的認識。

臨床資料

病例1：患者男性，30歲，平素體健，2011年2月25日單位體檢時胸部X線檢查提示“右側少量胸腔積液”，3月4日至4月11日在我院感染內科及呼吸內科診療，出院診斷考慮“右側胸腔積液：結核性胸膜炎？”予三聯抗結核治療后出院。2011年6月24日門診復查胸部CT提示“右側胸膜占位；左上肺陰影，考慮結核可能”。2011年7月5日入住我院呼吸內科，行胸部增強CT提示“右側胸膜占位，大小約7.3×3.3 cm；左下肺陰影”。行胸膜穿刺術抽取血性積液40 ml，并行胸膜活檢，胸水沉渣切片見成片異型細胞，病理提示：肺小細胞癌，免疫組化CD53(+)，CK(+弱)，SYn(+)，CgA(-)，LCA(-)。7月9日轉入我院腫瘤科，于7月12日、8月1日行2周期EP(依托泊甙0.2 g靜滴 d(1-3)+順鉑130 mg 靜滴 d1)方案化療，過程無特殊不適，第2周期化療結束后于8月9日出院。2011年8月20日入院復查胸部CT提示：右側胸膜占位(較前增大)；右側胸腔積液。復診原病理切片結果回報示：“小細胞腫瘤，結合胸水中細胞團，傾向于纖維肉瘤；胸水中查見團塊狀異型細胞；胸水中細胞團不支持肺小細胞癌，不除外纖維肉瘤”患者當時拒絕手術并轉外院。2011年9月14日在全麻下行胸腔鏡輔助下右側胸膜腫瘤切除術，術后病理診斷，符合ESS/ PNET(骨外尤文肉瘤/原始神經外胚葉瘤)。組織化學染色：PAS(+)。免疫組化標記：CK(-)，EMA(-)，CK7(-)，TTF1(-)，Vim(+)，CD56(++)，SCLC(++)，CgA(-)，Syn(-)，CD99(++)，S-100(-)，CD3(-)，CD20(-)，Desmin(-)，Ki-67(+10%)”。于9月22日出院。10月24日外院予以ES方案“長春地辛 第1～8天，4 mg+異環磷酰胺第1～5天，4 g+多柔比星第5天，60 mg”化療一周期，化療結束于11月5日出院。12月3日、12月25日、2012年2月3日先后予ES方案化療3周期，同時予恩度治療，末次化療結束后2月16日出院。2012年2月28日再次入院，按照外院遠程放療科會診建議，患者于3月12日患者開始行三維適形放療，照射劑量：PTV5040cGy/28f/39d，放療結束于4月23日出院。5月16日、22日行ES方案化療第5、6周期。9月17日再入院復查，未見明確腫瘤復發及遠處轉移征象，于9月20日出院。出院后未按時回院復查。2013年3月6日在我院門診復查胸部CT提示：右下胸膜占位，考慮轉移瘤(大小約4.0 cm×2.3 cm)。胸外科再次行胸膜腫瘤切除術，術后病理：(右胸膜)符合骨外尤文氏瘤，于4月15日好轉出院。2013年6月24日入院復查，CT提示右上肺、右下胸膜轉移瘤；右側第10肋骨質破壞。建議行全身化療，但患者因自身原因放棄化療，于7月9日簽字出院。出院患者一般情況可。出院后在家自行口服中藥治療，逐漸出現顏面部腫脹，2013年10月起患者咳嗽、咳痰癥狀逐步加重，伴胸悶、氣促、胸痛、肢體乏力不適，夜間不能入睡，12月11日出現高熱，最高體溫達39.4 ℃，于12月14日、2014年1月20日、3月4日先后再住我院腫瘤科，予以抗感染等對癥支持治療。2014年3月中旬右上肢浮腫癥狀加重，出現陰囊、右下肢水腫，伴咳嗽、胸悶、活動后氣促，夜間不能平臥，3月19日入住我院心胸外科，行胸腹部CT：右側胸膜骨外尤文氏肉瘤術后放化療后改變；右肺、前縱隔、右下胸膜、右膈肌多發轉移瘤；右下肺陰影，考慮放射性肺炎；心包積液；雙側胸腔積液；右側第10肋骨質破壞；腹腔、盆腔積液(圖1A～F)。予對癥支持治療，終因患者病情進行性加重，于2014年4月8日死亡。

病例2：患者男性，24歲，平素體健，否認家族史，因“右側胸痛1月余”于2016年1月9日入院。入院胸部增強CT：右側胸膜多發占位，間皮瘤？轉移瘤？；右肺炎癥；右側胸腔積液。2016-01-12行經皮肺穿刺活檢，病理：鏡下可見腫瘤細胞由大小不一，形態不規則的小圓細胞組成，細胞核圓形或卵圓形，深染，核仁不明顯；可見病理性核分裂像，細胞邊界不清；腫瘤細胞巢之間可見大量增生的致密纖維結締組織，部分呈黏液樣變性，考慮胸膜小圓細胞性惡性腫瘤，免疫組化CK(-)，CK7(-)，CK5/6(-)，CD56(+)，Ki-67(+15%)，MC(-)，CD99(+)，LCA(-)，CD3(-)，CD20(-)，CD30(-)，VIM(+)，Bc1-2(+)，支持尤文氏瘤(圖2A～D)。2016-01-25轉腫瘤科進一步治療，于2016-1-27、2016-02-26、2016-03-31先后行右側胸膜小圓細胞性惡性腫瘤動脈灌注化療栓塞術3次，術中灌注“吡柔比星60 mg+順鉑90 mg”，患者拒絕行以“異環磷酰胺”為主藥物行全身化療。治療期間復查胸部CT詳見圖2，其中第二次入院復查提示胸壁腫塊影較治療前明顯縮小，但第三次復查與第二次對比無明顯變化。后因患者原因失去隨訪，近期電話再次聯系到家屬被告知患者于2016年底死亡。

討論

通過關鍵詞“骨外尤文肉瘤；胸腔惡性腫瘤”及“Intrathoracic tumor； extra skeletal ewing sarcoma”分別檢索萬方數據、中國知網和PubMed近10年的數據。結果顯示萬方數據和中國知網數據庫中檢索到原發胸腔的骨外尤文肉瘤報道2例[3-4]，其中男女患者各一例，男性患者年齡18歲，女性患者26歲。Pubmed數據庫中近10年來有7例胸腔原發的骨外尤文肉瘤病例報道[5-9]。7例患者均為年輕患者，其中男性3例，女性4例。平均年齡18.4歲，其中年齡小于20歲患者4例，年齡最小為10歲男性患者，年齡最大者為27歲。中外報道病例中所有患者均以胸痛、咳嗽、發熱為首發就診癥狀，均通過穿刺或外科手術活檢確診。報道中各患者預后均差，分別采取手術或放化療等治療手段后都極易復發，都在確診1月至2年左右死亡。

圖1 病例1患者CT影像與病理分析；注：A：2011-3-7胸部CT提示右側胸膜局部呈團塊狀增厚；B：2013-7-16右下胸膜見兩個橢圓形低密度影，大小分別為4.8×3.0 cm、3.3×1.5 cm，密度不均勻，CT值為38HU；C：2013-11-21胸部CT提示右下胸膜見多個大小不等低密度腫物，大者為6.5×4.5 cm；D 、E 、F: 經皮穿刺胸膜腫物活檢病理提示瘤細胞彌漫分布，核小圓，大小較一致，免疫組化結果顯示CD99(+)，Vim(+)，支持尤文氏肉瘤診斷(×40)

圖2 病例2患者CT影像與病理分析；注：A：右側胸膜多發占位；右側胸腔積液；B：右側胸膜小圓細胞性惡性腫瘤介入化療+栓塞術后改變;右側胸腔積液；C：右側胸膜多個結節狀軟組織密度影體積較前相仿，呈不均勻強化；D：可見病理性核分裂像，細胞邊界不清，腫瘤細胞巢之間可見大量增生的致密纖維結締組織，考慮胸膜小圓細胞性惡性腫瘤(×40)。后進一步行免疫組化確診為尤文肉瘤(×40)

骨外尤文肉瘤屬軟組織惡性小圓細胞性腫瘤，其占軟組織惡性腫瘤的1.1%[10]。骨外尤文肉瘤與骨尤文肉瘤、原始性神經外胚層瘤無論在病理學上、基因表型上、染色體易位上均有共同之處，目前認為它們均來源于神經外胚葉，均屬外周原始神經外胚層瘤家族。EES中易位染色體t(11;22)(q24;q12)和CD 99的表達主要有助于區別于其他小圓細胞腫瘤。

根據檢索文獻報道，EES發病年齡在20個月至30歲不等，在大約20歲左右發病率最高。有輕微的男性優勢，本組2例患者均為青年男性。國內一篇18例EES文獻報道[11]中病變原發于下肢8例(44.4%)，椎旁5例(27.8%)，胸壁2例(11.1%)，與國內外文獻報道發病部位基本相符合。該病惡性程度高，腫瘤體積倍增時間短[21]，通常表現為無痛的表淺或深部的孤立性軟組織腫塊。但有時會引起局部壓迫或牽拉癥狀。其生長迅速，遠處轉移頻繁，早期臨床診斷非常困難，大部分患者在診斷時腫瘤體積均達到10 cm左右。而原發于胸廓內的骨外尤文肉瘤到目前為止文獻報道非常有限，臨床及病理診斷經驗不足，往往會導致誤診或漏診。計算機斷層掃描的作用是確定腫瘤的范圍和確認腫瘤的發病部位及是否有臨近或遠處轉移。EES診斷主要是基于軟組織標本的組織病理學和免疫組化。光鏡下見瘤細胞較均勻一致，呈圓形，細胞核圓形或卵圓形，核膜清楚，染色質細而分散，可見小核仁，胞漿少，界限不清，淡嗜伊紅，可見不規則小空泡，核分裂相可見，但不多。瘤細胞排列成片或不清楚的小葉狀，小葉之間為血管纖維組織間隔。腫瘤內有時可出現菊形團樣結構，是腫瘤細胞圍繞血管排列所形成，或是小的巢狀細胞內糖原，位于一端所形成。電鏡下，瘤細胞胞漿內細胞器少，有豐富的糖原顆粒，即使PAS陰性的標本在電鏡下仍可見明顯糖原顆粒。免疫組化顯示瘤細胞表達波形蛋白和MIC-2(其產物CD99)，不表達S-100蛋白、神經微絲蛋白、GFAP、結蛋白、F8、UEA-1和角蛋白，但部分病例可表達NSE[25]。本文中報道的二例患者的病理標本中CD99及Vim均表達陽性，病例1中PAS及NSE均表達陽性。

由于EES是一種侵襲性非常強的惡性腫瘤，最有效的治療方法是手術切除和術后化療和大劑量放射治療的聯合應用。只要無明確手術禁忌癥腫瘤全切是首先考慮的治療方式。已有文獻證明，用長春新堿、阿霉素、環磷酰胺和依托泊苷等行術前化療并聯合手術切除能明顯改善患者預后。該病在確診之初大約25%的患者已經出現轉移，這也是判斷預后最重要的因素，其5年生存率不到30%。EES最常見的轉移部位是肺和骨，90%常侵犯鄰近軟組織。在確診時的年齡大小與提高治療后生存率有關，并且復發的患者高達40%，這與患者預后不良密切相關[12]。有文獻報道，如果患者年齡<16歲，一般預后良好。其他主要的預后因素包括腫瘤的大小、廣泛手術邊緣完整切除腫瘤、腫塊的位置(在下肢等預后良好)、轉移灶的存在、壞死的程度、初始化療反應和是否存在轉錄融合基因EWS/FL11[3]。

總之，因為骨外尤文肉瘤發病率極低，惡性程度高，預后差，關于該病的各方面報道及借鑒經驗非常少，導致在臨床上認識不足。本組患者中病例1入院后按常規診療思路，也錯過了早期診斷和手術根治的時機，并且該病的診斷需要聯合放射科、病理科、胸外、腫瘤科醫師進行聯合討論和分析，防止在診斷過程中出現漏診誤診。目前對該病的治療尚未有明確的共識和指南，需要詳細向患者介紹和解釋病情，本組病例2患者就明確表示無論何種情況下都不行手術治療，雖然我們聯合介入和化學治療，但是如果在病灶縮小和得到控制的情況下進行手術治療，可能預后會更好。