燈盞乙素對瑞舒伐他汀在大鼠體內藥代動力學特征的影響

房紹鵬

（吉林省藥品 檢驗所，吉林 長春 130033）

0 引言

燈盞乙素作為菊科飛蓬屬燈盞細辛最為主要的活性部分，兼有降脂、擴張腦血管、降低腦血管阻力等功效[1]。從臨床應用來看，該藥物常與他汀類藥物聯合應用，在心腦血管疾病中被證實有不錯的療效。瑞舒伐他汀在降脂中比較常用，在一些動物實驗中顯示燈盞乙素會影響該藥物在動物體內的藥代動力學特征[2]。為了進一步驗證這種結論的可靠性，本文就12只試驗大鼠進行了分組研究，將結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

本次研究試驗大鼠為SD雄性大鼠，體重220-250g，由本市某大學實驗動物中心提供，共計12只。隨機分為觀察組與對照組，每組6只。

1.2 藥品與試劑及儀器

（1）藥品：包括昆明雙星科技開發有限公司的燈盞乙素原料（＞98%）、浙江京新藥業股份有限公司的瑞舒伐他?。?9.5%），以及廣東東陽光藥業有限公司的匹伐他?。ǎ?5.6%）。

（2）試劑：美國Merck公司的色譜純級甲醇、分析純級無水乙酸乙酯。

（3）儀器：日本島津公司的LCMS-2010EV液質聯合儀，成都一科儀器設備有限公司的TGL-16MC高速冷凍離心機。

1.3 方法

（1）制備藥液：①燈盞乙素灌胃液：準確稱取250 mg燈盞乙素原料，加CMC-Na（0.2%）定容到25 mL。②標準儲備液：準確稱取瑞舒伐他汀標準品49.6 mg，配合50 mL甲醇制成0.99 mg/mL標準儲備液，應用時再稀釋。③內標液：準確稱取46.8 mg匹伐他汀，同樣用甲醇配制為標準儲備液（0.94 mg/mL），應用時再稀釋。

（2）處理測定的條件和樣品：①設定色譜條件：選擇津島色譜柱150 mm×2.0 mm，5 μm；甲醇-水為流動相，比例72∶28；流速控制為0.2 mL/min。②設定質譜條件：瑞舒伐他汀m/z480.0、匹伐他汀m/z420.0。③處理血漿樣品：用EP管取大鼠血漿200 μL，加20 μL的10 μg/mL匹伐他汀，再加30 μ；冰醋酸，震蕩30 s，加1 mL乙酸乙酯，震蕩5 min，離心速率2500 r/min，離心時間10 min，取上清液1 mL，放置在60℃干浴鍋氮吹儀揮干，加100 μL流動相，震蕩30 s，再次離心后，取10 μL上清液分析。

（3）給藥方式：對照組試驗大鼠采取灌胃10 mg/kg瑞舒伐他汀處理，觀察組試驗大鼠則先灌胃50 mg/kg燈盞乙素，然后10 min后再予以對照組方案處理。

1.4 觀察指標

用藥前、后半小時、1 h、1.5 h、2 h、3 h、5 h、8 h、12 h、18 h、24 h測定試驗大鼠血漿制品中藥代動力學參數情況，予以組間統計學分析。

1.5 統計學處理

本研究應用SPSS 22.0處理數據，采取百分比%表示計數資料，實施卡方（χ2）檢驗，采取均數（±s）表示計量資料，實施t檢驗，當檢驗值P＜0.05時評價為差異有統計學意義。

2 結果

兩組試驗大鼠體內藥代動力學參數在Cmax、AUC0-1、CL2/F上比較差異均有統計學意義（P＜0.05），其中觀察組大鼠Cmax、AUC0-1明顯更高，而CL2/F明顯更低，但兩組在t1/2、tmax上差異不顯著（P＞0.05），數據見表1。

表1 比較兩組試驗大鼠體內藥代動力學參數情況（±s）

表1 比較兩組試驗大鼠體內藥代動力學參數情況（±s）

指標 觀察組（6） 對照組（6） t P t1/2（h） 4.77±1.54 4.43±1.27 0.1927 ＞0.05 tmax（h） 2.17±0.55 2.09±0.67 0.1784 ＞0.05 Cmax（ng/mL） 844.34±223.12 545.34±144.35 15.7843 ＜0.05 AUC0-1（ng/（mL·h）） 4734.49±1203.43 2949.42±854.55 23.3846 ＜0.05 CL2/F（mL/（h·kg）） 309.38±44.32 501.23±69.04 12.2037 ＜0.05

3 討論

他汀類藥物在高脂血癥患者中有著廣泛應用，在國內多采取燈盞花素等藥物聯合他汀類藥物治療，有更好的降脂作用，在心腦血管疾病治療中效果更佳[3]。燈盞乙素作為燈盞花素主要成分，在肝臟中分布較光，而他汀類藥物作用靶點主要為肝細胞羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶[4]，燈盞乙素是否會影響他汀類藥物藥代動力學的研究報道比較少見，為此需要進一步探索。

在本次研究中針對收治的試驗大鼠12只隨機分為觀察組與對照組，所有試驗大鼠均予以瑞舒伐他汀灌胃處理，對照組無其他處理，觀察組則加用燈盞乙素灌胃處理。分析結果看出，兩組試驗大鼠體內藥代動力學參數在Cmax、AUC0-1、CL2/F上比較差異均有統計學意義（P＜0.05），其中觀察組大鼠Cmax、AUC0-1明顯更高，而CL2/F明顯更低，但兩組在t1/2、tmax上差異不顯著（P＞0.05）。瑞舒伐他汀屬于合成類，有HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物，經抑制內源性膽固醇合成，達到降血脂與抗動脈粥樣硬化的效果，在臨床應用越來越廣泛。本次研究雖然只是動物實驗，但看出燈盞乙素對瑞舒伐他汀在大鼠體內藥代動力學特征有一定的影響效果[5]。隨著相關研究增多，指出瑞舒伐他汀吸入肝后，經被動擴散和主動轉運，最終進入肝細胞，有機陰離子轉運多肽（OATP）在胃腸道、腎臟、肝臟等組織中比較常見[6-7]，在藥物吸收與消除，以及組織分布等方面均有不錯的作用。有機陰離子轉運多肽1B1（OATP1B1）轉運后進入肝細胞，瑞舒伐他汀可作為反應底物，口服吸收，可加速OATP1B1運轉到肝臟靶器官，從而發揮藥效[8]。此外，瑞舒伐他汀在肝臟攝取OATP1B1/Oatp2上占據主導作用，燈盞乙素是否經過影響該物質的攝取來完成影響藥代動力學的情況，或經代謝酶作用來影響[9]，在國內還缺乏有效的探究，需在以后的研究中進一步分析。

由此可見，瑞舒伐他汀灌胃處理試驗大鼠，加用燈盞乙素后會明顯影響大鼠體內藥代動力學指標，促進Cmax、AUC0-1升高，CL2/F下降，可見影響明顯。