復發性真菌性心內膜炎1例及文獻復習

呂 昕，范宇斌，何榮伶，孟 婕，余再新, 謝 偉

(中南大學湘雅醫院 1. 呼吸內科 呼吸與危重癥醫學科 國家呼吸疾病臨床醫學研究中心核心單位； 2. 心血管內科，湖南 長沙 410008)

感染性心內膜炎(infective endocarditis, IE)是由微生物感染心內膜所致，尤其容易累及心臟瓣膜，其特征性病損多為贅生物形成。真菌性心內膜炎(fungal endocarditis, FE)是指由真菌感染引起的心內膜炎，臨床較少見，但預后較差，復發率及病死率均較高[1]。本文報告一例因FE換瓣術后人工瓣膜再次復發真菌感染病例，并進行相關文獻復習，以加深對FE的認識。

1 病歷資料

1.1 病史 患者女性，56歲，因“反復乏力、納差、發熱1年余，再發2個月并突發左側肢體抽動10 d”，于2018年4月19日入院。患者于1年余前無明顯誘因開始出現乏力、納差及反復發熱，體溫最高達38℃，伴畏寒、寒戰、陣發性咳嗽、偶有咯血，并出現雙掌及雙足底暗紅色皮疹，無胸悶、氣促，患者為求診治于2017年2月10日入住本院。入院后完善心臟彩超、腹部CT等相關檢查，診斷為：(1)感染性心內膜炎；(2)主動脈瓣贅生物；(3)脾梗死。即予以氟康唑(0.4 g，靜脈滴注，qd)抗真菌治療，并轉入胸外科行主動脈瓣-生物瓣置換術。術中取主動脈瓣贅生物培養，結果回報為近平滑假絲酵母菌；藥敏結果示：對5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑均敏感，兩性霉素B對其最低抑菌濃度(MIC)≤0.5 μg/mL。患者術后恢復可，規律口服華法令[2.5 mg/d起，根據國際標準化比率(International Normalized Ratio，INR)門診調整劑量]及氟康唑(50～65 mg/d)半年余，并規律于術后第1、3、6個月連續復查3次血培養陰性后停藥。患者于2個多月前無明顯誘因再次出現乏力、納差，精神欠佳，進食減少，無惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等不適，患者未在意，未就診診治。10天前患者午餐時無明顯誘因突發左側肢體不自主抽動，伴左側肢體麻木感，無法握持物件并無法自主行走，患者家屬遂將其送至當地醫院急診科就診。急診行胸部X線片及腹部彩色B超未見明顯異常，急診頭部磁共振顯示右側丘腦區片狀低密度灶，診斷為“腦梗死(右側丘腦區)”后收入院治療。入院當晚患者出現發熱，最高體溫40.5℃，伴畏寒、寒戰，無大汗、咳嗽、胸痛等，當地醫院抽血培養后，予以對癥及抗感染藥物(具體不詳)靜脈滴注后體溫降至正常。但次日患者再次出現發熱，癥狀及性質同前，并開始出現反復發熱，發熱無明顯晝夜規律可詢。當地醫院血培養回報顯示為近平滑假絲酵母菌，對氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶及伏立康唑敏感，予以美羅培南及氟康唑抗感染治療后患者仍反復發熱，患者為求進一步治療入住本院。

起病來，患者精神差，食欲欠佳，睡眠一般，糞便不成形，排尿時有灼痛感，體重較前減輕(具體不詳)。患者既往20余年前因“婦科疾病”反復于當地醫院靜脈輸液3年。有“手足癬”史5年余，自行涂抹皮炎平后好轉。于2015年行膽囊切除術(術后膽道內植入鈦夾1枚)，2016年行子宮肌瘤切除術。個人史、月經史、婚育史無特殊，否認吸毒史以及不潔性交史，無潔牙史，其父因白血病去世，余家族史無特殊。

入院查體：體溫37.6℃，脈搏80次/分，呼吸15次/分，血壓112/67 mmHg。全身皮膚黏膜未見瘀點、瘀斑，未捫及淺表淋巴結大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心界無擴大，心律齊，主動脈瓣區及心尖區可聞及3/6級收縮期吹風樣雜音。肝肋下未觸及，左肋下1指處可捫及脾下緣，表面光滑，輕觸痛。左側腎區輕叩痛。肌張力正常，右側肢體肌力5級，左側肢體肌力4+級。右側病理征陰性，左側Brudzinski征陽性。

1.2 檢查、治療及轉歸 入院后查血常規示血紅蛋白100.0 g/L；肝功能示谷氨酸氨基轉移酶58.4 U/L；尿常規示潛血3+(300個/μL)，蛋白質1+(0.3g/L)，正常形態紅細胞92.4個/μL，異常形態紅細胞60.06 個/μL；凝血常規示D-二聚體2.58 mg/L；免疫全套示：補體C3 703 mg/L，免疫球蛋白25.9 g/L；C反應蛋白43.77 mg/L；血沉97 mm/h；糖化血紅蛋白、糞便常規、甲狀腺功能三項、輸血前四項檢驗結果均大致正常。心臟彩色B超示：(1)主動脈瓣生物瓣置換術后并贅生物(23 mm×9 mm)形成可能；(2)主動脈瓣生物瓣射流速增快(3.3 m/s)；(3)升主動脈增寬；(4)二、三尖瓣返流；(5)左室順應性減退。見圖1。入院后第2天患者出現左上腹疼痛，與進食無明顯關系。體查：左上腹輕壓痛，無反跳痛，予完善腹部平掃+增強CT，結果顯示：(1)脾較前增大，脾梗死較前進展，左腎梗死并稍增大的可能性大；(2)肝內格列森氏鞘較前增寬，肝門區、腸系膜根部及腹膜后淋巴結較前增多，部分較前增大。綜合上述情況提示感染性病變較前進展，見圖2。患者入院后反復發熱，體溫波動在39.0～39.8℃之間，予以伏立康唑(0.2 g，靜脈滴注，bid)抗真菌治療，1周后體溫較前稍有下降，但仍有反復發熱(38.1～38.7℃)。入院后血培養結果回報為近平滑假絲酵母菌，藥敏結果提示對5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑均敏感。患者接受氟康唑及伏立康唑序貫治療后仍反復發熱，經該院心血管內科、醫院感染控制中心及心胸外科多學科大會診討論后，考慮該患者一般情況較差，不宜再次手術治療，并于2018年4月26日將伏立康唑改為卡泊芬凈針(首日70 mg，后50 mg/d，靜脈滴注)抗真菌治療，隨后患者體溫下降，未再發熱。但患者出現下腹持續性疼痛，體查下腹輕壓痛、無反跳痛，腸鳴音正常，予以間苯三酚解痙治療后腹痛無明顯緩解，不排除患者為腸系膜動脈栓塞可能，繼續使用卡泊芬凈抗真菌治療，2天后患者腹痛明顯緩解。之后患者未再發熱，左上腹痛及下腹痛較前緩解，病情穩定。因卡泊芬凈抗真菌療程為6～8周，故建議患者回當地醫院繼續卡泊芬凈抗真菌治療，予以出院，囑其卡泊芬凈療程結束后終身口服氟康唑維持治療。1個月后隨訪患者癥狀穩定，未再出現發熱、腹痛等不適。

注：紅色箭頭所指為主動脈贅生物

圖1患者心臟彩色B超圖譜

Figure1Heart color B ultrasound image of patient

注：紅色箭頭所指為梗死灶

圖2患者腹部CT結果

Figure2Abdominal CT image of patient

2 討論

FE十分罕見，既往公認的FE高危因素(如反復靜脈注射、免疫抑制狀態等)隨著心血管醫療技術(如永久起搏器置入、中心靜脈置管等)的廣泛開展已不再常見。其中，假絲酵母菌屬和曲霉屬是FE主要病原菌，并以假絲酵母菌相關性FE更為多見[2-4]。而近年來隨著醫院感染 FE 的增多，近平滑假絲酵母菌成為其重要病原菌，此與其在心血管人工材料如人工瓣膜、植入式心臟除顫器及其導線等材料的良好黏附性能有關[5]。本例患者無明顯免疫缺陷等FE的高危因素，且為初治達臨床治愈標準后再次復發，進一步提示FE的難治性和易反復性，也提示在臨床處理該類低危人群時仍需延長治療時間或加強治療強度。

FE臨床可表現為各種非特異性癥狀，最常見的臨床表現為發熱，但如心臟雜音的改變、脾大、Osler結節、Roth 斑等則不如細菌性心內膜炎多見，嚴重栓塞性并發癥是大部分FE出現的第一個也是唯一的癥狀，其中腦梗死是最常見的神經系統并發癥[6]，部分FE患者以此為主訴就診，也可出現在抗感染治療過程中，是導致患者病情加重以及死亡的主要原因[7]。其中，左心感染性心內膜炎最常引起的栓塞部位為脾及肝，肺栓塞則常見于右心感染性心內膜炎及起搏器相關感染性心內膜炎。贅生物的大小及其活動性是新發栓塞事件的最有力的獨立預測因素[8]。贅生物直徑>10 mm或具有活動性則均被認為是發生栓塞的高危因素[8-9]。值得注意的是，FE相關性栓塞事件發生率在抗真菌治療的前兩周內最高，故在抗真菌治療的初期仍需警惕栓塞事件的發生。對于無出血的缺血性卒中FE患者，可予以低分子肝素抗凝治療1～2周。合并有脾梗死者推薦繼續抗菌藥物治療，若出現脾破裂或較大膿腫則可考慮脾切除手術，但應在心臟手術之前完成[10-11]。因溶栓治療易引起贅生物進一步脫落導致繼發性栓塞，故不推薦溶栓治療。本例患者初發時即以乏力、納差及發熱等非特異性表現起病，復發時則以急性腦血管栓塞為首要表現，并伴有脾、腎栓塞及腸系膜動脈可疑栓塞的多器官栓塞表現，栓塞事件的發生與病死率密切相關，提示該患者預后可能不佳，盡早干預治療可改善其預后。

目前，臨床上尚缺乏FE相關的臨床前瞻性研究，但文獻[12]顯示，手術聯合抗真菌藥物治療可有效降低病死率。單純抗真菌治療的平均生存率為25%，經過手術及藥物聯合治療后，其生存率可達到58%左右。假絲酵母菌性心內膜炎藥物治療首選兩性霉素B伴或不伴氟胞嘧啶或選擇棘白菌素類藥物(如卡泊芬凈、米卡芬凈等)，推薦治療時間為6～8周，霉菌性心內膜炎藥物治療可選用伏立康唑，后續繼續口服唑類藥物維持治療(假絲酵母性FE選用氟康唑維持，霉菌性FE則選擇伏立康唑維持治療)[13]。其治療原則為選用殺菌類藥物、足量、保證血藥濃度和療程[14]。2016美國胸外科協會(AATS)感染性心內膜炎的外科治療共識指南建議：FE、金黃色葡萄球菌性心內膜炎及其他高度耐藥性微生物所致心內膜炎患者，在初次住院期間即需接受手術治療，并且提到對于FE患者而言，術后可終身口服抗真菌藥物治療[15]。而對于贅生物>10 mm并發生一個或多個器官栓塞的FE患者，無論其是否采取抗菌藥物治療均推薦進行手術治療[9, 16]。感染失控通常與感染瓣周蔓延以及病原體的難治性有關，并且感染失控患者手術效果通常較差[17]。然而，盡管手術及抗真菌藥物治療方案都得到了不斷的完善，由于FE的治療時間長，復發率高，其預后仍然極差。本例患者為FE換瓣術后序貫藥物抗真菌治療達半年以上復發，兩次培養結果一致，提示患者體內真菌未能完全清除，屬難治性FE，目前尚無指南指出二次手術對該類患者的預后是否有所改善。

綜上所術，FE極為罕見而難治，并發癥尤其是栓塞事件發生率高，單純藥物治療效果不佳，復發率高，預后差，抗真菌藥物治療聯合手術治療可有效改善其預后。后續維持治療對FE患者及其重要，部分FE患者需終身維持治療及隨診。