PRRT2基因相關(guān)的發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙病例1例報(bào)告

何 妮，涂 敏，孟全華，李 潔，王 淳

發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal dyskinesia,PxDs)病如其名，為一組由運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)誘因所誘發(fā)的刻板樣反復(fù)發(fā)作的運(yùn)動(dòng)障礙疾病。2004年BrunoMK[1]等在Nuerology上發(fā)表了PxDs的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙按照臨床特點(diǎn)被分為4型。包括：(1)發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD)；(2)發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia，PNKD)；(3)過(guò)度運(yùn)動(dòng)源性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal exercise-induced dyskinesia，PED)；(4)夜間陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal hypnogenic dyskinesia,PHD)。其中PKD是最常見(jiàn)的一類(lèi)。但因發(fā)病率低，多數(shù)醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)有限，易誤診為癲癇、癔癥等疾病，故現(xiàn)將我院今年11月份收治的1例PKD病歷報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)如下。

1 臨床資料

患者,男性，50歲。因“發(fā)作性四肢凍結(jié)30 y，再發(fā)20 d”就診。入院前30 y(約18歲)患者當(dāng)兵訓(xùn)練時(shí)出現(xiàn)發(fā)作性四肢凍結(jié)，表現(xiàn)為訓(xùn)練行走要甩臂邁步時(shí)突發(fā)四肢不能移動(dòng)，感覺(jué)僵住一樣，持續(xù)1 min后自行緩解，每天發(fā)作10～20次/min，著急時(shí)易誘發(fā)，發(fā)作時(shí)不伴雙眼凝視、口吐白沫、意識(shí)喪失;不伴肢體麻木、無(wú)力;不伴黑朦等，反復(fù)在多個(gè)醫(yī)院就診，考慮“癲癇”、“癔癥”，給予相關(guān)藥物(藥名不詳)后發(fā)作逐漸減少，未長(zhǎng)期口服藥物，30 y來(lái)發(fā)作數(shù)次減少，但每年均有發(fā)作，均無(wú)意識(shí)喪失，未治療。20 d前患者在家中走路時(shí)再次發(fā)作，癥狀同前，反復(fù)發(fā)作。入院前10 d，發(fā)作過(guò)程中因四肢突發(fā)凍結(jié)、身體不穩(wěn)導(dǎo)致摔傷，至左下頜及頸部皮膚挫傷，故入院。父親已故，母親健在，患者為獨(dú)子，否認(rèn)家族中有類(lèi)似患者。查體：生長(zhǎng)發(fā)育正常，體型偏瘦小。生命體征平穩(wěn)，左下頜及頸部見(jiàn)皮膚挫傷，其余內(nèi)科查體未見(jiàn)異常。神經(jīng)專(zhuān)科查體：認(rèn)知、精神檢查未見(jiàn)異常，顱神經(jīng)未見(jiàn)異常。四肢肌張力肌力均正常，感覺(jué)系統(tǒng)、反射未見(jiàn)異常，未引出病理征。入院后完善頭部MRI平掃加增強(qiáng)未見(jiàn)異常，視頻腦電圖提示：背景腦電為枕部α波優(yōu)勢(shì)型，睡眠腦電未見(jiàn)異常。動(dòng)態(tài)心電圖、頸部血管和心臟彩超未見(jiàn)明顯異常。入院后結(jié)合患者典型的臨床表現(xiàn)為開(kāi)步時(shí)突發(fā)僵硬感，嚴(yán)重時(shí)跌倒，不伴意識(shí)喪失，且MRI、視頻腦電圖等檢查未見(jiàn)異常，故予以完善PRRT2基因檢測(cè)，結(jié)果回報(bào)(見(jiàn)圖1)示PRRT2基因c.965T>G(p.V322G)雜合變異。該位點(diǎn)的變異未見(jiàn)既往研究報(bào)道，未在正常人群頻率數(shù)據(jù)庫(kù)中檢出。結(jié)合患者典型的臨床表現(xiàn)，考慮患者的臨床表型與改位點(diǎn)的基因突變有關(guān)。出院時(shí)予以卡馬西平0.1 bid，1 m后隨訪時(shí)患者訴出院后未再有類(lèi)似發(fā)作。

圖1 患者TRRP2基因c.965T>G(p.V322G)雜合變異

2 討 論

近年來(lái)由于致病基因的發(fā)現(xiàn)和基因檢測(cè)的普及，臨床醫(yī)生對(duì)發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal dyskinesia，PxDs)開(kāi)始逐漸認(rèn)識(shí)。PxDs有原發(fā)性和繼發(fā)性之分，本文主要討論的是原發(fā)性PxDS。該病因臨床具有刻板樣反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，很難與癲癇鑒別，甚至有些病例與癇樣發(fā)作并存，只有結(jié)合其臨床特點(diǎn)進(jìn)行基因檢測(cè)才能得到確診。PxDs最早在1940年由Mount和Reback[2]描述同時(shí)具有肌張力障礙和舞蹈癥的發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)表。1995年Dermirkiran和Jankovic[3]基于46例患者的研究對(duì)PxDs進(jìn)行描述和臨床分型，而且這些標(biāo)準(zhǔn)大多沿用至今。根據(jù)誘因、發(fā)作時(shí)間、家族史特點(diǎn)將其分為以下4型：PKD、PNKD、PED、PHD。其中PHD目前被認(rèn)為是夜間額葉癲癇(nocturnal frontal lobe epilepsy，NFLE)[4,5]。在以上4型中PKD最為常見(jiàn)。2004年入Bruno[1,6]等對(duì)來(lái)自73個(gè)家族的121例患者進(jìn)行分析，并提出了PKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，(1)確定的運(yùn)動(dòng)因素促發(fā)；(2)短時(shí)程發(fā)作(<1 min)；(3)發(fā)作期無(wú)意識(shí)喪失或疼痛； (4)排除其他疾病,神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常；(5)試用苯妥英鈉和卡瑪西平有效；(6)如果沒(méi)有家族史，發(fā)病年齡在1～20歲之間。在Bruno的研究的病例里95例復(fù)合經(jīng)典的PKD，完全符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。有12例小于1歲開(kāi)始發(fā)病，14例考慮為其他原因：精神性運(yùn)動(dòng)障礙、非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)或過(guò)度運(yùn)動(dòng)誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙。關(guān)于原發(fā)性PKD，目前發(fā)現(xiàn)的致病基因或位點(diǎn)主要有3個(gè)：PRRT2、SCN8A、EKD。其中，TRRP2在已報(bào)道的家系中PKD中最常見(jiàn)，占91%，在散發(fā)病例中占35[7]。PRRT2編碼富含脯氨酸跨膜蛋白-2(proline-rich transmembrane protein 2)，該蛋白目前功能還不是很確定，現(xiàn)在看來(lái)跟突觸傳遞有關(guān)[8]。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)PRRT2基因突變的臨床表現(xiàn)除PKD外，還有良性家族性嬰兒痙攣(benign infantile familial seizures)，嬰兒痙攣伴發(fā)作性舞蹈徐動(dòng)癥(infantile convusion with choreathetosis)、偏癱型偏頭痛、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、偶有報(bào)道嬰兒斜頸[9～11]。PKD發(fā)作隨年齡增長(zhǎng)逐漸減少，部分患者30歲后發(fā)作明顯減少，少數(shù)自愈。本病對(duì)抗癲癇類(lèi)藥物有效。

本例患者發(fā)病的特點(diǎn)具有發(fā)病年齡早、有確切的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)因素，每次發(fā)作時(shí)間約1 min，發(fā)作時(shí)無(wú)意識(shí)喪失。發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為四肢僵硬感，有時(shí)伴跌倒跌傷。該例患者發(fā)病第一、二年時(shí)發(fā)作頻率較高，每日10～20次，此后的近30 y后發(fā)作極少。PKD的PRRT2的熱點(diǎn)突變?yōu)閏.649dupC(p.R217PfsX8)[12]，本例患者經(jīng)基因檢測(cè)結(jié)果為攜帶PRRT2基因c.965T>G(p.V322G)雜合變異，屬于未被報(bào)道的位點(diǎn)，且該病為少見(jiàn)病例，為提高專(zhuān)科醫(yī)生對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)故予以報(bào)道。