抗谷氨酸脫羧酶(GAD65)抗體相關腦炎1例報告并文獻復習

徐 雯，苗 晶，張永方，白 晶，宋曉南

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)[1]泛指一大類由于免疫系統對中樞神經系統抗原產生抗原抗體反應而導致的疾病，以急性或亞急性發病的認知障礙、精神癥狀及癲癇發作等為主要臨床特點。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎被發現以來[2]，陸續發現了抗神經元細胞表面或突觸蛋白的自身抗體，目前以抗NMDAR腦炎最常見，約占AE的80%，其次為抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(LGI1)抗體相關腦炎與抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體相關腦炎，關于抗谷氨酸脫羧酶(GAD65)抗體相關腦炎報道的較少，現就我科收治的1例抗GAD65抗體相關腦炎報道如下。

1 臨床資料

患者，男，18歲，大學生。主訴發熱7 d，發作性抽搐9 h。該患于入院前7 d無明顯誘因出現發熱，體溫最高達38.0 ℃，9 h前突然出現抽搐發作，表現為雙眼上翻，雙上肢屈曲，雙下肢伸直抖動，意識不清，伴口吐白沫、尿失禁，持續約1～2 min自行緩解，共發作10余次，發作間期意識不清。病程中有胡言亂語。既往：體健，否認近期疫苗接種史。入院查體：血壓105/60 mmHg，心率103次/分，意識模糊，雙側瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，直、間接對光反射靈敏，雙眼各個方向活動自如，概測四肢肌力5級，四肢肌張力正常，腱反射對稱引出，雙側病理征未引出，腦膜刺激征可疑陽性。輔助檢查：血常規：白細胞15.33×109/L，中性粒細胞百分比0.79；離子：鈉132.7 mmol/L，氯97.1 mmol/L，鈣1.97 mmol/L；甲狀腺功能測定：甲狀腺球蛋白抗體(A-TG)890.00 IU/ml，抗甲狀腺過氧化物酶抗體(A-TPO)157.80 IU/ml。腰穿腦脊液無色透明，壓力300 mmH2O，白細胞22×106/L，紅細胞100×106/L，多核比例0.01，單核比例0.99；GAD65-Ab(腦脊液):1∶1陽性，GAD65-Ab(血清)1∶32陽性，余腦脊液生化、病原學檢測指標均未見異常。磁共振頭部平掃(MRI)及彌散成像(DWI)(發病當天)未見異常(見圖1)。血脂、空腹血糖、同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12、外科綜合、血氣分析、副腫瘤及其他邊緣葉抗體均未見明顯異常。腦電圖：背景腦電低幅混合，額區偶見尖慢波?？紤]抗GAD65抗體相關腦炎，曾先后給予抗病毒及丙種球蛋白治療后，患者癥狀緩解，可以正常交流，但患者出現間斷性眩暈，查體新增體征：雙眼水平眼震，雙側指鼻試驗、快速輪替試驗及跟膝脛試驗穩準，閉目難立征陽性，走直線不能。復查頭部MRI(發病半月余)可見雙側島葉異常信號(見圖2)，腦電圖(發病半月)：雙側額區及右側顳區尖波、尖慢波發放。肺部多排CT平掃加二期增強：胸腺區稍高密度影，待除外胸腺退化不全。

圖1 患者磁共振頭部平掃(發病當天)：未見異常

圖2 患者磁共振頭部平掃(發病半月)：雙側島葉異常信號，在FLAIR序列(圖A),T2序列(圖B)高信號，T1序列(圖C)低信號

2 討 論

AE泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，目前已知的AE抗體大致分為兩類：一類是細胞表面抗原抗體，包括電壓門控性鉀通道(VGKC)、NMDAR、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)、LGI1等，這類抗體多通過體液免疫機制引起相對可逆的神經元功能障礙，免疫治療效果好；另一類是細胞內抗原抗體，包括Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2/CRMP5、兩性蛋白、GAD等，這類抗體多與腫瘤相關，其致病機制與細胞毒性T細胞機制相關[3,4]。

GAD為合成抑制性神經遞質GABA的限速酶，其有兩種亞型，分別為GAD65及GAD67，主要表達于神經系統的GABA能神經元及胰島細胞。GDA65主要表達在GABA能神經元突觸表面，促使神經末梢快速合成及釋放GABA；GAD67則表達于GABA能神經元胞漿，使細胞持續不斷合成GABA[5]。而GAD65抗體可導致神經系統抑制性神經遞質GABA的合成不足，進而可能出現一系列臨床表現?？笹AD65抗體相關腦炎臨床可表現為癲癇[6]、精神行為異常[7]、認知障礙[8]，其中癲癇多為頑固性癲癇，Mitoma等發現62例GAD65抗體陽性的患者，可出現如共濟失調、腦干受累癥狀、不自主運動、脊髓病等，可能與GAD65抗體作用于不同神經系統部位相關[9]，與我們報道的一致。值得注意的是，這類疾病患者多合并自身免疫疾病，如1型糖尿病、甲狀腺炎等，提示該類疾病可能由自身免疫反應機制介導。

該患者為青年男性，急性起病，以癲癇、精神異常為主要臨床表現，后期逐漸出現共濟失調及眼球運動障礙。頭部MRI平掃可見雙側島葉受累，腦電圖可見額顳區尖波及尖慢波發放，血清及腦脊液可見GAD65 抗體陽性表達，符合抗GAD65抗體相關腦炎診斷，給予免疫調節劑后病情緩解。

該類疾病診斷主要依賴于血清及腦脊液相關抗體的檢測，但該抗體陽性檢出率極低。Sabrina從2500名疑似神經系統自身免疫性疾病患者中提取腦脊液樣本進行GAD抗體檢測，陽性率為0.28%[10]。此外，該類疾病頭部MRI可見邊緣系統異常信號，以T2加權像及FLAIR加權像明顯，但發病初期多不明顯，有文獻報道，早期可通過PET-CT敏感的檢測到顳葉內側異常代謝區。腦電圖檢測發現單側或雙側額顳區彌漫性慢波及尖慢波對診斷具有一定提示意義。

抗GAD65抗體相關腦炎為自身免疫性腦炎的一種，治療主要包括一線免疫調節治療(激素、丙種球蛋白、血漿置換)及二線免疫抑制治療(環磷酰胺、利妥昔單抗等)[11]，該例患者應用丙種球蛋白治療后，癥狀雖緩解，但出現共濟失調及眼球運動障礙，其遠期預后還需進一步觀察。

綜上，臨床中對于急性起病的癲癇發作，精神異常，特別是伴發共濟失調癥狀時，需要同時檢測血清和腦脊液的GAD65 抗體。