放射性腸炎誘發及加重因素探究△

朱瀟雨，高晉生，王晞星

山西省中醫藥研究院，太原 030012

放射性腸炎常發生于宮頸癌、直腸癌等盆腹腔腫瘤的放射治療之后，按照發病部位可分為放射性小腸炎、放射性結腸炎和放射性直腸炎，臨床以放射性直腸炎較為多見。輕度的放射性腸炎常可自愈，但病程長于3個月可轉為慢性放射性腸炎，治療較為棘手。放射性腸炎發病機制復雜，且尚未完全明確。嚴重的放射性腸炎的發生率差異較大，而照射總劑量＞50 Gy的患者發生率較高[1]。由于放射性腸炎的發病率較高，特別是接受盆腔放射治療后，幾乎所有患者均會出現排便異常的表現，而這種表現常為放射線腸炎的前驅癥狀，因此，除放射線以外的誘發或加重因素在臨床中考慮較少。隨著對放射性腸炎認識的不斷深入，其緩解和加重因素對放射性腸炎分級治療影響較大，本文將可能的放射性腸炎的緩解及加重因素簡單總結為損害因素、防御因素和其他因素，綜述如下。

1 損害因素

放射性腸炎可損傷黏膜、腺體、細胞及各種微小血管等，部分可由放射線直接損傷，但壞死的細胞、組織又可引起新的損傷，因此，造成放射性腸炎的損害因素較為復雜。本文從物理因素、生物因素和化學因素3個方面對放射性腸炎的損害因素進行闡述。

放療劑量是物理因素中最主要的損害因素。放射劑量與放射性腸炎的疾病進展密切相關，在盆腹腔腫瘤的放射治療中，病灶之外的放射線散射到腸道的越多，放射性腸炎的發病率越高。研究顯示，若用大網膜或子宮遮擋受輻射的腸道，降低腸道所接受的放療劑量，可降低放射性腸炎的發病率[2]。放療聯合化療可協同進行抗腫瘤治療，但也增加了對正常組織的損傷作用，研究顯示，放療可作用于細胞復制過程，同步化療則可以降低放射性腸炎的發病閾值，放療聯合化療可發揮協同損傷作用[3]。腫瘤患者合并的慢性疾病在抗腫瘤治療中常不受重視，但《中國放射性直腸炎診治專家共識（2018版）》[4]指出，高血壓和糖尿病等慢性疾病易導致放射性腸炎，這主要是因為這些慢性疾病可損害微小血管，造成供血不足，導致腸道細胞受損，再加上放射線的強烈刺激，較容易發病。

胃潰瘍、腸息肉的治療有可能誘發癌變，放射性腸炎作為一種消化道疾病，與其他消化道疾病有一定的共性。研究發現，腹部手術和盆腔炎癥是慢性放射性腸炎的危險因素，這可能與組織損傷后再生組織的脆弱性有關[5]。生物因素也與放射性腸炎密切相關，腸道菌群紊亂也可能導致結腸癌，研究顯示，受輻射小鼠伴發的腸道炎性反應與以大腸桿菌異常增多為特點的腸道菌群失調相關[6]。導致放射性腸炎的化學因素包括血清和消化液中的化學物質。王放等[7]等研究發現，降低體內尿酸水平可降低直腸受到的輻射損傷，但具體的作用機制尚不明確。Mulholland等[8]研究認為，腸道接受放射線照射后比較脆弱，對原來腸道中正常消化液的耐受性降低，膽汁和胰腺的分泌物均可誘發急性放射性腸炎，因此，放療前的身體準備與放療時準確定位對避免放射性腸炎的發生十分重要。

2 防御因素

在無法避免放射治療的情況下，增強防御因素有利于降低放射性腸炎的發病率。韋燕梅等[9]研究顯示，活性氮自由基中的炎性因子一氧化氮（nitric oxide，NO）在胃腸道生理及病理變化過程中具有維持胃腸道完整性的作用，而放療抑制了腸道一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的表達，明顯降低NO含量，抑制腸道的屏障功能，從而加重了放射性腸炎。Houchen等[10]研究顯示，抑制環氧化酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）或環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達，可影響磷脂酰甘油（phosphatidyl glycerol，PG）的合成，從而加重放療后腸道上皮細胞的損傷。此外，腸道上皮細胞屬于放療敏感細胞，放療對腸道上皮細胞的殺傷力較大，可不同程度地抑制腸道上皮細胞的增殖，細胞會出現分裂增殖障礙，從而誘發腸系膜的急性病變[11]。蔡立勉和潘秀珍[12]研究顯示，小腸、結腸的耐受劑量為45～65 Gy，直腸的耐受劑量為55～80 Gy，不同腸道放射性腸炎的發病閾值不同，但造成這種差異的原因尚不明確。部分細胞因子可保護腸道上皮細胞，Potten等[13]研究發現，角質細胞生長因子（keratinocyte growth factor，KGF）是成纖維細胞生長因子家族中的一員，可以促進上皮細胞的分化和增殖，提高腸道上皮干細胞的抗輻射能力，KGF分泌水平較低，可以促進放射性腸炎的發生。

敖睿和盧鈾[14]研究顯示，腸道傳入神經元與免疫系統之間的相互作用可影響放射性腸炎的嚴重程度，切除小鼠的腸道感覺神經元，可以加重放射性腸炎的嚴重程度，但具體原因仍有待進一步的研究。間充質干細胞也是研究放射性腸炎的新興方向，Wang等[15]研究顯示，放療前靜脈注射臍帶間充質干細胞可降低放射性直腸炎發病率，目前，類似的研究正在不斷開展。

此外，與損害因素類似，部分化學與生物因素也能發揮保護腸道的作用，Tas等[16]研究顯示，氨磷汀可以通過抑制細菌的生長，降低炎癥性腸炎的發病率。鮑穎和徐細明[17]研究顯示，胎盤多肽注射液對放射性腸炎具有明確的保護作用，這可能與有效減少放射性腸炎發生發展過程中的氧化應激水平和改善血管功能有關。孟繼明等[18]研究認為，谷氨酰胺可以降低放射性腸炎的發病率，益生菌也可有效降低患者放療期間的腹瀉發生率，從而降低放射性腸炎的發病率[19-20]。

目前，關于中醫藥治療放射性腸炎的研究較多，效果較好，但對于放射性腸炎的預防尚缺乏有力的循證醫學證據。研究顯示，中藥內服聯合灌腸能夠有效預防放射性腸炎，耳穴壓豆對于急性放射性腸炎也有預防作用[21]。顧景艷等[22]研究顯示，保健體療操聯合足三里穴位按摩的患者急性放射性腸炎的發生率較低。目前，關于放射性腸炎防御因素的研究相對較多，除已知的水通道蛋白、血管內皮生長因子外，免疫細胞影響及干細胞保護也是預防放射性腸炎熱門的研究方向；中醫藥治療放射性腸炎的臨床試驗較多，療效良好，但缺乏藥理方面的高級別證據，需要進一步深入研究。

3 其他因素

目前，部分因素尚沒有循證醫學證據證明其對放射性腸炎潛在的有害或有利影響，但盆腔和腹部放療患者若對三油酸酯、油酸、木糖、維生素B12和鐵的吸收存在障礙，無論吸收這些物質的腸段是否受到照射，均可能有胃腸道動力異常和腹瀉等癥狀，是導致放射性腸炎的可能因素[5]。體質在放射性腸炎的發病中也尤為重要，肥胖是放射性腸炎的保護因素，消瘦者因內臟下垂，可使小腸墜入盆腔，從而更易發生放射損傷，可能與腸道所受到直接放射劑量相關[23]。

4 小結與展望

放射性腸炎根本原因是放射線損傷，在損傷源無法改變的情況下，探究其誘發及加重因素有利于放射性腸炎的防治，誘發患者痛苦。本研究通過分析文獻，將可能的誘發及加重因素簡單總結為損害因素、防御因素和其他因素。但目前仍存在一些問題：①缺乏多中心大樣本的循證醫學證據；②部分因素的研究仍停留在臨床階段，實驗學研究有待補充；③由于中醫治療理念的不同，多種治療有效的方法不能大規模推廣，且價格較高等[24-25]。中醫藥治療放射性腸炎的重點在于有效成分的提取，可先進行動物實驗，提取并拓展新藥研發，最終回歸于臨床。因此，今后應進一步更加深入地對放射性腸炎進行循證學研究，明確放射性腸炎的誘發及加重因素，明確目前問題及發展方向，從而有效緩解放射性腸炎患者的痛苦。