骨癌疼痛的發生機制和治療進展

張東鵬，高楊楊，孟偉寧

朝陽市中心醫院骨外科，遼寧 朝陽 122000

腫瘤嚴重影響患者的生活質量并威脅患者的生命安全。近年來，隨著醫學的發展，新輔助化療、靶向藥物治療的應用，腫瘤患者的總體生存期有所延長[1]，腫瘤患者的生活質量受到廣泛關注。研究顯示，晚期惡性腫瘤患者癌痛的發生率為75%～95%[2]。現階段，骨癌疼痛的治療方法有一定的局限性。很多患者的癌痛并未得到有效的控制，其中以骨癌疼痛最為常見[3]。本文結合骨癌疼痛的相關研究，對骨癌疼痛的發生機制和治療進展進行綜述。

1 骨癌疼痛的臨床表現

骨癌疼痛比較劇烈，主要表現包括進行性、持續性的基礎性疼痛或爆發性疼痛。基礎性疼痛通常可以借助阿片類藥物予以控制，但爆發性疼痛難以用藥物控制，原因如下：①爆發性疼痛為驟然發作，強度為中度至重度，持續時間相對較短[4]，而阿片類藥物的起效較慢，疼痛發作的快速與阿片類藥物起效較慢之間存在矛盾。②部分爆發性疼痛可在15 min內消失，部分持續時間為30 min[4]，而阿片類藥物的消除半衰期較長，如芬太尼的消除半衰期是185～219 min，嗎啡的消除半衰期為114 min；爆發性疼痛的發作短暫性和阿片類藥物鎮痛效果持久之間存在矛盾。③爆發性疼痛對阿片類鎮痛藥物的敏感度不佳。

2 骨癌疼痛的發生機制

骨癌疼痛的原因較多且病理機制比較復雜，其發病機制主要包括以下兩個方面：一是化學介質（如骨組織局部微環境的變化）的影響；二是機械變形（如腫瘤的占位效應及所造成的壓力等）導致骨內膜上的刺激感受器被激活。化學介質主要是指患者體內合成大量的前列腺素，使破骨細胞更活躍，機體內骨質加速溶解，且腫瘤周圍的骨質吸收更明顯；神經末梢敏感性增強，可更敏銳地覺察疼痛，引發痛感。機械原因為腫瘤造成骨膜牽張，或給血管、神經、周圍組織造成壓迫，骨組織受腫瘤侵犯，進而出現疼痛。具體分析，骨癌疼痛的因素主要包括以下3個方面。

2.1 腫瘤因素

腫瘤自身因素，如占位效應、局部壓力過度等，可壓迫鄰近組織結構，影響感覺神經末梢，甚至感覺神經末梢被破壞。對骨膜起支配作用的感覺神經元參與機體內傷害性疼痛的傳輸過程，且這些疼痛與突破痛有密切的關系。腫瘤因素主要包括腫瘤細胞和相關基質細胞，基質細胞的數量多于腫瘤細胞，且這些基質細胞分泌的細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、前列腺素和神經生長因子等，可將致敏初級感覺神經元激活，引發痛感。近年來，神經生長因子受到廣泛關注，這一物質可將感覺神經元表達的酪氨酸激酶A激活，使傷害性感受器的敏感性增強[5]。此外，神經生長因子與酪氨酸激酶A的絡合物可促使TRPV1實現快速磷酸化，使神經遞質P物質、降鈣素基因相關肽合成增加，提高血管緩激肽R的表達水平，使外周神經內巨噬細胞、施萬細胞增多。

2.2 骨組織因素

骨組織局部的微環境發生變化，如細胞外鈣離子濃度過高、酸性pH和缺氧等，均可在很大程度上影響腫瘤的生長，同時對骨癌疼痛也有明顯的影響[6]。患者骨組織受損情況與突破痛的發作次數、疼痛程度有密切的關系。破骨細胞活躍時，骨吸收程度明顯增強，而骨癌疼痛時骨細胞與破骨細胞的平衡被打破，破骨細胞中大量的溶解酶生成，導致骨基質降解速度增快，進一步促進骨吸收，引發劇烈疼痛[7]。綜上，腫瘤細胞與破骨細胞相互影響，使破骨細胞的活性增強，骨質受損加劇，腫瘤細胞的侵襲能力增強。

2.3 感覺神經元因素

骨骼中的骨膜、骨組織與骨髓均受感覺神經所支配，這些神經纖維的密度不同，當其發生變化或被腫瘤侵襲時，可導致骨癌疼痛。在胰腺癌、前列腺癌和骨肉瘤中，腫瘤細胞侵襲骨骼中的正常組織后，可導致遠端感覺神經纖維受損，這些神經纖維不斷繁殖、生長，可破壞感覺神經纖維的連續性，且這一神經損傷會隨著運動誘導、進行性疼痛而加劇。中樞神經系統的改變亦可引發骨癌疼痛。在癌性疼痛動物模型中，其中樞神經系統可發生明顯的病理變化，且與癌痛的形成及維持密切相關[8]。骨癌疼痛小鼠接受支配腫瘤組織轉導神經信號的脊髓片段后，腫瘤組織中P物質、小膠質細胞和強啡肽等會伴隨骨癌疼痛的進展而出現同步變化[9]。在骨癌疼痛模型中，與癌痛相關的行為均伴隨N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）亞基NR-1表達水平的升高[10]。另外，在骨癌疼痛動物模型中，中樞神經變化不僅局限在脊髓中，腦干中諸多涉及下行抑制和促進的神經元也會發生一定的變化，在骨癌疼痛維持中發揮了重要作用[11]。病理性感覺神經纖維的生長引發神經瘤的形成，導致交感神經、感覺神經表型發生改變，受損的神經元前端鈉離子通道發生異常[12]。這些新生的病理性神經纖維可運動誘發或自發異位放電，產生無法控制的劇烈疼痛。

3 骨癌疼痛的治療情況

3.1 鎮痛藥物

骨癌疼痛常用的治療方案是世界衛生組織（WHO）提倡的三階梯鎮痛療法。這一方法是根據患者的疼痛原因、性質及程度，聯合或單獨應用弱阿片類藥物（以可待因為代表）、非類固醇類抗炎鎮痛藥物（以阿司匹林為代表）、強阿片類藥物（以嗎啡為代表），可再配合其他輔助藥物。惠建榮等[13]的研究顯示，單獨應用三階梯鎮痛藥物治療時，癌痛患者的緩解率為57.5%。

在骨癌疼痛的鎮痛治療中，阿片類藥物屬于基礎用藥。對雙膦酸鹽類藥物、非類固醇類抗炎藥物和放化療等反應不佳的骨癌疼痛患者，可采用強效阿片類藥物進行治療。然而，阿片類藥物的使用劑量較大，長時間應用可引發藥物依賴、耐受及便秘等不良反應[14]。在應用阿片類藥物治療時，應注意藥物的禁忌證，包括穿刺處皮膚局部感染、凝血功能異常、全身感染和顱內壓增高等。另外，慢性腰背痛、中樞神經系統疾病和血容量不足等患者不適合使用阿片類藥物。在臨床應用中，可從如下途徑對阿片類藥物予以優化：一是基于藥物基因組研究，實現個體化用藥，既可達到最佳的鎮痛效果，又可將不良反應控制在理想范圍內；二是應用具有良好的藥物代謝動力學且藥效學好的阿片類藥物。對于基礎性疼痛患者，應重視第1條優化途徑；而對于爆發性骨癌疼痛患者，應重視第2條優化途徑。

3.2 雙膦酸鹽類化合物

雙膦酸鹽類化合物是以焦磷酸鹽結構為基礎的化合物，其對骨癌疼痛的治療機制如下：給藥后，機體中的雙膦酸鹽類藥物可被骨吸收，對三磷酸腺苷能量代謝、甲羥戊酸途徑等造成干擾，可誘發破骨細胞凋亡。雙膦酸鹽類藥物還可降低破骨細胞所致的酸中毒程度，降低感覺神經元表達中的相關受體活化程度，進而促使骨癌疼痛的緩解。另外，雙膦酸鹽類藥物可減少破骨細胞所引發的骨重塑，維持骨骼的正常結構，進而降低骨折的發生風險。

第3代雙膦酸鹽類藥物已在國內應用。以唑來膦酸為代表的第3代雙膦酸鹽類藥物可促使多種實體腫瘤骨轉移所致的骨并發癥的發生風險降低，且可預防相關骨丟失，對惡性高鈣血癥有一定的治療作用。同時，這類藥物還可干擾腫瘤細胞的增殖、侵襲及黏附過程，并可通過協同方式增加細胞毒性。一般而言，若經影像學檢查發現患者有明確的骨質破壞，可借助雙膦酸鹽類藥物進行止痛治療，不必考慮患者是否存在疼痛癥狀。雙膦酸鹽類藥物可在臨床中持續應用，直至患者病情況惡化，無法耐受為止。張青菊等[15]選取87例惡性腫瘤骨轉移患者，隨機分組后，53例患者采用鍶-89（strontium-89，89Sr）治療，34例患者應用89Sr聯合唑來膦酸治療，結果顯示，聯合用藥組患者的疼痛程度明顯減輕，可見唑來膦酸的止痛效果更明顯。同時，也需注意雙膦酸鹽類藥物的不良反應，如過敏、乏力、嘔吐、發熱及惡心等，此外還有肌肉骨骼系統受損、腎功能衰竭及呼吸衰竭等不良反應。因此，對于心腎功能不全的患者，不可應用雙膦酸鹽類藥物進行治療。

3.3 非類固醇類抗炎藥物

非類固醇類抗炎藥物包括阿司匹林及其他因對環氧化酵素有抑制作用而具有解熱、鎮痛、消炎等功效的藥物，其對癌痛患者的整體疼痛狀態的治療效果有限。臨床上非類固醇類抗炎藥物是強鎮痛藥物的有效補充，患者通常可從這種補充治療中受益。非類固醇類抗炎藥物可阻斷環氧化酶通路，抑制前列腺素合成，進而發揮止痛效果。腫瘤細胞和巨噬細胞中，環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達水平較高，COX-2特異性抑制劑可減輕運動誘發痛及持續性疼痛，降低骨破壞程度[16]。COX-2特異性抑制劑是非類固醇類抗炎藥物中的典型代表，如尼美舒利，具有抗腫瘤、抗血管生成的作用。骨癌疼痛動物模型的相關研究發現，高選擇性COX-2特異性抑制劑能夠迅速減輕患者的基礎性疼痛和爆發性疼痛，長期應用還可降低破骨細胞和腫瘤組織等對機體的損傷。因此，對于骨癌疼痛患者，臨床上常給予非類固醇類抗炎藥物治療。非類固醇類抗炎藥物的不良反應主要包括頭暈、惡心及嘔吐等，其禁忌證包括消化性潰瘍且病情不穩定的患者、對此類藥物過敏的患者、妊娠或哺乳期患者以及合并氣喘及心、肝、腎功能障礙的患者。

3.4 開發中的藥物

目前，各種治療骨癌疼痛的藥物不斷被開發。現階段被重點開發的藥物包括骨保護素、內皮素受體阻斷劑、NMDAR阻斷劑、谷氨酸拮抗劑等。骨保護素屬于腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體家族的一員，是核因子κB受體激活蛋白配體-1（receptor activator of nuclear factor-κB ligand-1，RANKL-1）的競爭抑制受體。多數RANKL-1來源于成骨細胞，可與巨噬細胞集落刺激因子1（macrophage colony-stimulating factor 1，M-CSF1）結合，促進破骨細胞活化。骨保護素可抑制RANKL-1對破骨細胞的激活，阻斷骨質受損進程。內皮素受體阻斷劑可阻斷內皮素與無髓鞘初級傳入神經元上內皮素受體的結合，阻斷內皮素致敏過程或傷害性感受器參與癌痛的進程。目前，關于內皮素-A受體阻斷劑臨床研究已開展，有望成為骨癌疼痛的新型治療藥物。痛覺過敏、痛覺異常等以及N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）、谷氨酸水平均在骨癌疼痛中發揮著重要的作用。NMDAR阻斷劑和谷氨酸拮抗劑可將NMDAR阻斷，阻斷中樞效應，可能成為臨床骨癌疼痛治療的理想鎮痛藥物。

3.5 其他治療方法

針刺療法在諸多疾病治療中發揮著重要的作用，但這一療法尚未被用于臨床骨癌疼痛的鎮痛治療。近年來，在針刺理論基礎上研發的電針治療在骨癌疼痛動物模型中開始應用。付桃芳等[17]通過動物實驗發現，電針治療具有減輕大鼠骨癌疼痛的效果。

4 小結

骨癌疼痛嚴重影響晚期惡性腫瘤患者的生活質量。骨癌疼痛動物模型的研究為其發病機制的分析和新藥治療效果的研究創建了良好的平臺。隨著骨癌疼痛機制研究的不斷深入，必然可為骨癌疼痛的治療提供新的靶點，進而開發更多、更有效的藥物，提高骨癌疼痛患者的生活質量。