切除修復交叉互補基因1與腫瘤的關系研究進展

黃玉亮，朱波

廣西醫科大學附屬腫瘤醫院檢驗科，南寧5300210

在多種致癌因素的不斷刺激下，細胞中的致癌基因可發生突變，從而導致細胞惡性增殖，發展為腫瘤組織。腫瘤組織不斷發生發展，輕則影響器官或組織的正常功能，重則發生遠處轉移，導致重要器官的功能衰竭而威脅生命健康。DNA的某個位點發生基因突變時，可導致轉錄和翻譯的蛋白質含量或生物功能發生異常變化，導致機體發生病變。探討易感基因的突變情況及其導致的蛋白質含量和功能異常情況，對疾病的診斷、治療和預后均具有十分重要的意義。

不同位點的基因突變，影響不同基因的表達水平，從而影響核苷酸切除修復的效果，在不同程度上影響腫瘤的發生發展。目前，對基因多態性的研究主要包括以下3個方面：①基因多態性與腫瘤發生發展的相關性研究；②基因多態性對腫瘤化療藥物敏感性的研究；③基因多態性與相應信使RNA（messenger RNA，mRNA）及腫瘤患者的預后的相關性研究。研究腫瘤的基因多態性對闡釋腫瘤的易感性及其對藥物的敏感性至關重要，為預測腫瘤患者的預后提供參考，為研究腫瘤多通路、交叉作用的生物學行為提供依據。本文主要對切除修復交叉互補基因1（excision repair cross-complementation group 1，ERCC1）的多態性與各種腫瘤的關系進行綜述，并探討基因多態性與各種腫瘤化療藥物敏感性的關系等，為臨床提供參考依據。

1 ERCC1基因概述

ERCC1基因位于19號常染色體上，含10個外顯子，可編碼ERCC1蛋白。DNA修復系統是機體維持遺傳信息穩定和完整的重要系統，核苷酸切除修復被認為是該系統中最重要的途徑，而ERCC1基因是核苷酸切除修復途徑中首要的基因。ERCC1蛋白與著色性干皮病F組蛋白（xeroderma pigmentosum group F，XPF）在細胞核中形成的異二聚體（即內切酶），可以特異性結合核苷酸鏈5'端的核酸，識別損傷的5'端核酸并將其切除，在DNA修復系統中發揮重要作用。

單核苷酸多態性（single nucletide polymorphism，SNP）指生物體基因的某一位點存在兩種以上的表現形式，對生物的多樣性有一定作用。基因功能區域位點的突變常可誘發腫瘤，如ERCC1和XPF蛋白結合而形成的內切酶是DNA修復途徑中重要酶，ERCC1基因發生突變可能會影響ERCC1 mRNA的表達和ERCC1蛋白的編碼，從而影響ERCC1蛋白和XPF蛋白的特異性結合，嚴重時甚至可影響核酸切除修復效果，促進腫瘤的發生發展。ERCC1蛋白高表達可對腫瘤細胞內的基因進行修復，避免發生因基因損傷或加合等而導致的腫瘤細胞凋亡，使腫瘤細胞不斷進行克隆性增殖；且ERCC1蛋白活性過高可導致細胞周期停滯在DNA合成后期或細胞分裂期，降低其修復細胞損傷的能力，這可能是因為ERCC1蛋白高表達導致腫瘤患者對鉑類化療藥物產生了耐藥性。

2 ERCC1基因與消化系統腫瘤

2.1 肝癌

對ERCC1基因功能區位點多態性進行研究，結果顯示，ERCC1 rs2298881和rs3212961位點的雜合突變可以降低肝癌的患病風險，交互作用結果顯示，這兩個位點交互的CC基因型可增加肝癌易感性[1]。研究顯示，ERCC1基因的8092位點提高了肝癌的易感性[2-3]。表明ERCC1基因編碼區、3'非翻譯區位點基因突變，均可增加肝癌的易感性，但目前相關的研究較少。肝癌核苷酸切除修復調節機制與ERCC1 mRNA表達水平密切相關，這可能因為ERCC1基因在誘導絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）活化的途徑中起重要作用，而磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphati-dylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）信號通路可促進ERCC1基因表達[4]。Wang等[5]研究發現，ERCC1 rs11615與肝癌經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）的預后無關，且無法預測TACE的臨床療效。這可能是因為樣本量較小，或者是因為在同義突變下仍存在其他方式的調節。

2.2 胃癌

ERCC1 rs11615基因位點多態性與胃癌的發生風險和預后相關[6]，但ERCC1 rs11615位點與胃癌化療敏感性和患者生存期無關[7]。因此，尚需進一步探討ERCC1 rs11615基因位點與胃癌患者的生存關系。rs3212986位點AA基因型對胃癌具有保護作用，因此，AA型胃癌患者的生存時間較長，但雙表型（CA+AA）的胃癌患者預后較差[7]。這可能是因為ERCC1 rs3212986位點位于基因的非編碼區，突變時，mRNA的穩定性發生變化，基因功能也發生改變，影響核苷酸的修復過程，從而導致患者的生存時間不一致。檢測ERCC1和Ⅲ類β-微管蛋白（tubulin beta 3 classⅢ，TUBB3）、胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）mRNA的表達水平可為晚期胃癌患者的治療提供參考，且ERCC1基因的表達水平也可單獨作為胃癌根治術患者預后的觀察指標[8-9]。表明ERCC1 mRNA表達水平與腫瘤發生發展密切相關，可以作為預測腫瘤患者預后的指標。胃癌根治術后患者的腫瘤組織和淋巴結已被清掃干凈，ERCC1 mRNA表達水平升高并達到一定水平時，表明患者的腫瘤可能復發，且該復發的腫瘤進展迅速，預后較差。目前，奧沙利鉑聯合替吉奧方案被認為是胃癌治療的一線化療方案。胡傳朋和顧康生[10]研究ERCC1蛋白預測替吉奧治療晚期胃癌患者的臨床療效，結果顯示，ERCC1蛋白陽性表達組患者的化療有效率為25.93%，明顯低于陰性表達組患者的63.79%（P﹤0.01），表明ERCC1蛋白可以作為替吉奧化療方案的預測指標之一。這可能是因為ERCC1蛋白高表達對腫瘤細胞內的基因進行修復，避免發生因基因損傷或加合等導致的腫瘤細胞凋亡，從而對鉑類化療藥物產生耐藥性。

2.3 食管癌

樊青霞等[11]在化療前對食管癌患者進行ERCC1 mRNA定量檢測，結果顯示，ERCC1基因表達水平與化療的臨床療效呈負相關，但該研究樣本量較小，化療周期較短，尚需進一步隨機、大樣本量、多中心的臨床研究。周健和吳列[12]對108例食管鱗狀上皮細胞癌患者的ERCC1蛋白和ERCC1 C8092A位點進行分析，結果顯示，C8092A位點（CC+CA）基因型食管鱗狀上皮細胞癌患者的中位生存時間長于AA型患者，表明ERCC1 C8092A位點與腫瘤患者生存期密切相關，但ERCC1蛋白的表達水平與生存期的關系并不明顯。表明檢測ERCC1基因的多態性可以幫助臨床醫師為食管癌患者制訂精準的治療方案，但相關研究仍然較少。

2.4 結直腸癌

Geva等[13]檢測原發腸癌肝轉移患者的ERCC1 mRNA的表達水平，結果顯示，ERCC1基因表達水平與患者的生存期無相關性。研究顯示，ERCC1 rs2336219與腫瘤的發生風險相關，且其中rs2336219位點的A等位基因也增加了腫瘤的發生風險[14]。ERCC1 rs735482基因多態性可影響奧沙利鉑的敏感性和結直腸癌患者的預后，這可能是因為rs735482位點突變影響了ERCC1基因的穩定性，導致核苷酸切除修復途徑被破壞，降低了奧沙利鉑對結直腸癌細胞的抑制作用，從而導致腫瘤細胞迅速增殖，表明ERCC1 rs735482位點基因突變的患者預后較差[14]。由此可見，ERCC1基因的3'非翻譯區對蛋白的表達具有調節作用，從而影響腫瘤患者對化療藥物的敏感性，但仍需對其他區域基因表達情況進行進一步研究。

3 ERCC1基因與血液系統腫瘤

3.1 非霍奇金淋巴瘤

不同類型的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）患者ERCC1蛋白的表達水平無明顯差異，但巨塊型NHL亞組患者的ERCC1蛋白表達水平明顯高于非巨塊型的NHL亞組患者[15]，表明ERCC1蛋白表達水平可預測NHL的惡性程度。研究顯示，侵襲性NHL患者ERCC1 mRNA高表達于T淋巴細胞，可作為侵襲性NHL患者預后的觀察指標[16]。由此可見，ERCC1 mRNA和ERCC1蛋白可有效預測NHL的預后，但具體的發生發展機制尚不明確，仍需進行深入研究。

3.2 急性淋巴細胞白血病

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一種好發于兒童，發病率高且治愈率很高的疾病，早期診斷對臨床治愈該疾病極其重要。研究顯示，ERCC1 C8092A位點與中國ALL患兒發病風險密切相關，對早期預測ALL患兒具有重要作用[17]。這可能是因為ERCC1 C8092A位點發生突變時，可能會影響DNA的修復功能，從而導致白血病，但具體的發病機制尚不明確，仍需進一步研究。

4 ERCC 1基因與生殖系統腫瘤

4.1 子宮內膜癌和乳腺癌

研究顯示，ERCC1 rs11615的表達水平與子宮內膜癌無關[18]。但其他位點與子宮內膜癌關系的研究亦未見報道，且并未完全掌握與子宮內膜癌的關系，尚需進一步分層分析。研究顯示，ERCC1基因的8092A和（或）19007C位點可預測鉑類化療對遠處轉移乳腺癌患者的臨床療效和預后[19]，但該研究樣本量較少，其具體的作用機制尚不明確。

4.2 卵巢癌

齊冰麗等[20]研究結果顯示，ERCC1 rs11615位點多態性可作為預測卵巢癌患者對鉑類化療藥物敏感性及預后的觀察指標。ERCC1 rs11615位點作為同義突變，其突變可能并不改變其編碼的氨基酸，但對卵巢癌藥物敏感性和預后仍起到重要的作用，目前ERCC1基因的表達調控機制尚不明確，尚需進一步擴大樣本量進行驗證。在卵巢癌患者鉑類藥物與生存關系的研究中，敏感組患者ERCC1 mRNA表達水平低于耐藥組患者，生存期長于耐藥組患者，表明ERCC1 mRNA可以作為卵巢癌患者化療藥物敏感性和預后的預測指標[21]。田美玲[22]同樣指出，ERCC1 rs11615與卵巢癌鉑類化療藥物的敏感性和預后相關，但ERCC1 rs11615位點多態性與ERCC1蛋白表達情況無關。值得注意的是，ERCC1 rs11615位點是否參與核酸切除修復過程尚不明確，仍需要進一步研究證明。

5 ERCC1基因與肺癌

Cubukcu等[23]發現，非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）患者的 ERCC1蛋白表達與接受鉑類藥物化療患者的生存情況相關，ERCC1蛋白可以預測鉑類化療藥物的敏感性及其對患者預后的作用，而ERCC1蛋白對晚期NSCLC患者的個體治療作用并不顯著。研究顯示[24]，ERCC1蛋白表達情況與肺癌患者化療藥物敏感性和預后有關，晚期NSCLC患者可能由于ERCC1蛋白高表達，而導致藥物敏感性降低，該研究對于個體化療方案的選擇并無明顯的指導作用，故仍需要進一步驗證。Lee等[25]研究發現，ERCC1 rs2298881 C﹥A和rs6509214 G﹥T與晚期NSCLC患者的生存期明顯相關，熒光素酶分析結果顯示，ERCC1 rs2298881位點位于ERCC1基因的外顯子區域，且是第一個被證實的具有調節ERCC1基因功能的位點。Takenaka等[26]以接受鉑類藥物化療NSCLC患者為研究對象，探討T19007C（rs11615）和C8092A（rs3212986）與患者預后的關系，結果顯示，T19007C和C8092A與ERCC1蛋白表達無關，但C8092A與患者的生存預后有關。這可能是因為該研究納入的樣本量較少，且遺傳多態性也需要進一步擴大樣本量驗證。Wei等[27]關于ERCC1基因與NSCLC患者的Meta分析結果顯示，鉑類藥物的化療敏感性與ERCC1 C118T的多態性明顯相關，但該研究并未統一納入標準，導致分析結果可產生偏倚，尚需進一步的研究證明。研究顯示，肺腺癌組患者的ERCC1 C118T TT基因型頻率高于對照組患者，但并未增加肺腺癌的發生風險[28]。此外，研究顯示，ERCC1 rs3212948肺癌組患者的基因調控區與對照組患者明顯不同，表明ERCC1 rs3212948與NSCLC的發生風險明顯相關，但肺癌組患者與對照組患者ERCC1 mRNA表達水平無明顯差異，表明肺癌組患者ERCC1調控區rs3212948位點與mRNA定量表達無關[29]。目前，ERCC1基因3'非翻譯區與肺癌發生和預后有關，但并不能作為唯一的證據為臨床提供參考依據，尚需進一步進行多基因聯合、多因素分析、多種藥物分組的研究。

6 ERCC1基因與其他腫瘤及年齡組判斷等

De Castro G等[30]回顧性分析頭頸部鱗狀細胞癌患者的臨床資料，結果顯示，ERCC1 mRNA和ERCC1蛋白高表達，可以提高接受順鉑化療的頭頸部鱗狀細胞癌患者的5年生存率。Gao等[31]對黑色素瘤患者、健康白種人和非裔美洲人進行比較，發現ERCC1 500C﹥T突變位點在白種人患黑色素瘤的發病率更高，且其突變對評估臨床療效和預后有一定價值，但仍需進一步分析研究。Sun等[32]建立的Cox比例風險回歸分析結果顯示，骨肉瘤中ERCC1 rs11615、ERCC1 rs2298881多態性可以影響化療反應且可以有效預測骨肉瘤患者的預后，但尚需進一步擴大樣本量研究。

Deng等[33]通過建立ERCC1、XPF基因表達水平與年齡關系的數學模型，發現在傳統形態學方法效率不高或缺乏的情況下，ERCC1 mRNA表達水平可以估計個體年齡，但該研究僅納入了漢族患者為研究對象，且忽略了環境因素的作用，故仍需進一步的研究進行驗證。

7 小結

綜上所述，ERCC1基因和ERCC1蛋白表達水平與消化、呼吸、生殖、血液等多系統的腫瘤發病及預后密切相關。目前，基因多態性作為遺傳信息研究的重要手段，需要進一步的研究證明，為腫瘤的預防、診斷和預后等提供更多依據。