大數據時代下惡性腫瘤的精準診療策略

李欣秋，劉煥英，謝靈彥

1中南大學湘雅醫學院，長沙410000

2河北省故城縣醫院婦產二科，河北 衡水2538000

數據的大量存儲能力和個性化分析能力是大數據時代的主要標志。21世紀是大數據飛速發展的時期，在這個時期，惡性腫瘤防治領域發生了巨大的變革[1-2]。一方面，與傳統研究側重于揭示惡性腫瘤的共性不同，大數據研究主要是通過對臨床上惡性腫瘤患者的數據進行高通量分析，使個體化精準醫療的實現成為可能，并針對不同的患者提出個體化的診療方案，從而提高患者的生存質量。大數據研究能夠通過分析大量個體的差異和變化情況發現其中存在的細微性的規律。另一方面，大數據的海量樣本規模和高維數據特征也為惡性腫瘤的研究引入了一些新的參數特性，這為惡性腫瘤的防治提供了新的理論和技術支撐[3]。

惡性腫瘤是世界上嚴重威脅人類健康和生命的疾病。目前，中國惡性腫瘤的發病率為278.07/10萬，中國居民惡性腫瘤的病死概率是13%，每年病死的患者高達229.6萬[4-5]。隨著大數據時代的到來，2015年，美國宣布了致力于根治惡性腫瘤和糖尿病等疾病的精準醫療計劃，該計劃通過建立疾病數據庫實現患者數據的共享，從而使個體化的精準醫療成為了可能。目前，中國對于惡性腫瘤數據的收集和分析主要集中在高校、研究所和醫院內部，尚未建立以醫院為基礎平臺的全國惡性腫瘤收集、監測系統，對于惡性腫瘤診療數據的分析也缺乏權威的標準[6]。隨著中國城市化進程的不斷深入，中國醫療資源分布不均衡的問題更加突出，這又為中國惡性腫瘤患者的個性化治療帶來了困難。目前，基于惡性腫瘤監測信息網絡的惡性腫瘤規范化診治研究、惡性腫瘤大數據處理分析與應用研究、生物標志物譜指導的肺癌精準預后判斷和真實世界大數據研究等已經被列入國家精準醫療重大專項計劃中，同時，生物分析、基因測序、蛋白質高通量分析等技術的出現，將中國惡性腫瘤的診治推進了精準醫療時代[7-8]。精準醫療時代下，臨床醫師可以通過綜合分析惡性腫瘤患者的臨床數據，對惡性腫瘤分期進行精準的診斷，制訂合理的手術方案，以提高治療的精準度，減輕患者的痛苦。本文對大數據時代下惡性腫瘤的診療策略作一綜述，為促進惡性腫瘤醫療數據的相互共享和深度分析，提升惡性腫瘤醫療的信息化速度，提高惡性腫瘤規范化診療水平以及患者的生存率奠定基礎。

1 惡性腫瘤的傳統診療

1.1 惡性腫瘤的傳統診斷方法

惡性腫瘤的發生、發展是一個漸進的過程，多數患者就診時已處于晚期，失去了根治性治療的機會，因此，早期發現、早期診斷和早期治療是提高患者治愈率和改善患者預后的關鍵。臨床上針對惡性腫瘤的診斷措施主要包括腫瘤標志物檢測、醫學影像學檢查和內窺鏡檢查[9-10]。研究表明，惡性腫瘤在發生、發展的過程中可以分泌特定的化學物質，稱為腫瘤標志物，如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等，通過監測血液中這些腫瘤標志物的含量，可以實現臨床上對某些特定惡性腫瘤的診斷[11]。目前，臨床上普遍應用的腫瘤標志物共18種，某一種腫瘤標志物水平的異常升高常提示相對應惡性腫瘤的發生，如CEA的升高提示結腸癌的發病風險增大，AFP的升高提示原發性肝癌的形成，前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，腺癌的發生密切相關。但是，由于腫瘤標志物的敏感性較低，誤差較大，因此，其主要應用于手術后的監測，術前仍需通過影像學檢查和體液檢查提高診斷的陽性率。但是，這些方法仍然具有局限性，組織病理學檢查依然是最終確診的“金標準”。

1.2 惡性腫瘤的傳統治療方法

手術是惡性腫瘤重要的治療方法之一，其中，腫瘤根治術能夠明顯降低惡性腫瘤復發的風險。化療是利用化學治療藥物殺死惡性腫瘤細胞、抑制惡性腫瘤細胞生長和促進惡性腫瘤細胞分化的治療方式，其屬于全身性治療手段，常見的化療藥物給藥方法包括口服、靜脈滴注和體腔給藥等。化療對于急性淋巴細胞白血病、睪丸精原細胞瘤和部分惡性淋巴瘤等二十余種惡性腫瘤均能夠起到明顯的緩解作用，尤其是對于已經擴散轉移的惡性腫瘤，化療能夠有效地控制惡性腫瘤的擴散和轉移，因此，其可作為惡性腫瘤首選的治療方式。但是，化療在殺死惡性腫瘤細胞的同時，也會間接地殺死人體的正常細胞，破壞骨髓造血系統，導致白細胞和血小板減少；另外，化療藥物往往還會造成消化系統反應、肝腎功能不全和脫發等不良反應，且部分患者無法耐受。放療是利用放射線對惡性腫瘤進行治療的一種局部治療方法，其針對性強，可以直接針對病變部位采用不同的射線進行放射線治療。在單獨應用時，放療對于早期食管癌基本上可達到與手術相同的療效[12]。另外，手術、放療和化療等治療手段的聯合使用對惡性腫瘤患者術后的康復具有一定的輔助作用，可延長患者的生存期。但是，在放療過程中，也會損傷患者的正常組織，使患者的免疫功能下降，消化功能發生障礙，出現皮膚瘙癢、灼傷等不良反應。目前，惡性腫瘤的傳統治療方案對正常人體組織器官和功能均會造成不同程度的損傷，這些損傷甚至是永久性的，對患者的生存質量產生巨大的影響。因此，為了有效提高惡性腫瘤患者的生存率，減輕患者的痛苦，尋求一種個性化、精準化的惡性腫瘤診療方法顯得尤為重要。

2 大數據時代下惡性腫瘤的診療

2.1 大數據時代下惡性腫瘤的診斷方法

大數據分析為精準醫療提供了可能，個體化精確的分析對惡性腫瘤的早期預防、治療方案的確定具有至關重要的作用。一方面，通過將超聲、計算機斷層掃描（CT）、核磁共振成像和腹腔鏡等有機結合，可以使對惡性腫瘤的診斷更加明確。通過大數據對比分析，個體化精準醫療可以明確惡性腫瘤的分布、分期以及發展趨勢，為治療方案的確定提供準確的信息，例如：聯合使用診斷性腹腔鏡技術與腹腔游離細胞檢測技術可以有效地提高對胃癌患者胃癌分期診斷的準確度，從而避免患者接受不必要的手術[13]。另一方面，細胞與分子水平的精細化研究為惡性腫瘤的精準診斷提供了新的思路。隨著分子生物學的不斷發展，血液循環腫瘤細胞microRNA檢測的大數據分析更加精細化，為早期惡性腫瘤細胞的發生、發展提供了量化的可能。目前，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等分子靶點已經成為乳腺癌、大腸癌等惡性腫瘤治療前常規診斷的一部分，為精準醫療的發展提供了實質性的分析技術[14]。

2.2 大數據時代下惡性腫瘤的治療方法

目前，惡性腫瘤的治療仍以傳統治療方法為主，在對大量的惡性腫瘤患者進行規范化治療的基礎上，利用大數據對惡性腫瘤患者的臨床數據進行高通量分析，可以為個體化治療方案的制訂提供重要的信息。不僅如此，還可以結合基因組學和蛋白質組學對患者的基因和蛋白表達情況進行分析，從而為精準醫療提供大量有效的數據。這些新方法的提出為不同階段惡性腫瘤的治療提供了新的思路。研究發現，早期惡性腫瘤治療的關鍵在于患者的個體因素，作為一種慢性疾病，從變異的腫瘤細胞發展至惡性腫瘤晚期一般需要幾年的時間[15]。初期腫瘤細胞的發展速度慢，機體的免疫細胞可以不斷地尋找并殺死腫瘤細胞；隨著年齡的增加、機體免疫力的下降，以及受環境、自身等各種因素的影響，細胞發生惡性轉變，未被殺死的腫瘤細胞有可能轉移至全身，惡性腫瘤逐漸形成。但是，由于個體存在差異，惡性腫瘤從早期進展至晚期的時間不同，若發展緩慢，可能需要十余年的時間；若發展迅速，則從初期進展至晚期可能僅需要幾個月或者幾年的時間。早期惡性腫瘤治療的重點在于防止惡性腫瘤進一步發展，并減輕治療過程中的不良反應和患者的痛苦，從而盡最大可能地保留患者的生理功能，這是大數據時代下精準醫療的策略。在這種思想的指導下，需要于治療前對惡性腫瘤患者的臨床特征、腫瘤生物學行為和分子生物學特征進行綜合分析，針對患者的個人情況提出個性化的治療方案，并對患者的疾病進程做出準確的判斷，從而進一步分析發生淋巴結轉移、血行轉移和臟器轉移風險較高的類型，從而擴大淋巴結清掃的范圍，達到根治惡性腫瘤的目的。不僅如此，在早期惡性腫瘤的切除手術中，腹腔鏡技術可以有效地縮小手術范圍，減輕患者的痛苦。淋巴結顯像技術和熒光顯像技術等，多種顯像技術可以對早期惡性腫瘤的發生、發展進行分析，且可以結合腹腔鏡技術對惡性腫瘤患者進行治療。例如：早期惡性腫瘤的轉移范圍較小，這就要求明確惡性腫瘤的分布范圍（淋巴結、脾臟等）；而隨著顯像技術的逐漸應用，在早期惡性腫瘤的治療過程中，可以根據患者的生物學特征和核素顯像標記物對患者的淋巴結進行個體化清掃，從而減少手術帶來的不必要的創傷。目前，針對進展期惡性腫瘤的治療方法主要包括手術切除治療和圍手術期綜合治療。在手術切除治療方面，除了切除病灶外，還要對患者的淋巴結進行清掃。目前，清掃的范圍主要集中在D2淋巴結。研究表明，在進展期惡性腫瘤的手術切除中，腫瘤細胞會發生淋巴結微轉移[16]。對進展期乳腺癌患者的淋巴結微轉移進行清掃已經應用于臨床，而在胃癌等其他惡性腫瘤的治療領域，也有研究表明，陰性淋巴結清掃的數量能夠影響進展期胃癌的發展和治療效果[17]，證實陰性淋巴結中也存在微量的腫瘤細胞。因此，為了防止進展期惡性腫瘤發生轉移，需要對淋巴結的病理特征進行全面檢測和分析，進而將淋巴結的清掃范圍縮小至預定的區域內，實現進展期惡性腫瘤的精準治療。在此基礎上，與當前傳統的手術切除治療相結合，才能實現對進展期惡性腫瘤的根治[18-19]。另一方面，結合大數據分析發現，進展期惡性腫瘤的手術切除治療也引入了新的手段，例如：現階段對于進展期胃癌主要采取開放式手術治療的方法，但是，該方法增大了患者的暴露面積和術后恢復痊愈的難度，而結合腹腔鏡技術和人工智能分析則可以降低這一風險，但是目前該技術尚處于探索階段，距離臨床應用還存在較大的差距[20]，這種綜合療法為胃癌等進展期惡性腫瘤的治療提供了創新性的思路，具有手術方案更加合理、手術視野更加寬闊、手術操作更加精細的優勢。在精準醫療時代下，這些優勢的存在，使得惡性腫瘤治療的大數據分析更具有針對性。雖然新技術在臨床上的應用仍有待進一步確認，但是，隨著規范化操作要求的提出和相關醫療數據的積累，大數據分析將會在惡性腫瘤的治療方面得到廣泛的應用。另外，圍手術期治療的目的在于輔助手術治療。目前，化療依然是圍手術期治療的主要手段，放療、免疫治療和靶向治療也正逐漸成為圍手術期治療的補充方法。隨著大數據時代的到來和精準醫療計劃的提出，臨床上對于圍手術期治療的要求也有了相應的提高。大數據分析可以對圍手術期治療的患者進行分類、分析，這對根治惡性腫瘤、延長患者的生存時間具有重要作用。傳統的治療方法對于晚期惡性腫瘤的治療往往收效甚微，以靶向治療為代表的精準醫療能夠重點把握病情的下一步進展，從而達到良好的治療效果。晚期惡性腫瘤患者的機體代謝復雜，即使腫瘤分期相同，但患者在肝轉移、淋巴結轉移或多臟器轉移方面仍存在較大的差異。臨床上通過大數據分析可以對患者的藥物敏感性反應進行判定，從而提出更為有效的治療方案，這也可能成為晚期惡性腫瘤治療的主要方向。

綜上所述，在大數據時代的背景下，以大量惡性腫瘤患者的規范化治療為基礎，對樣本和臨床數據進行高通量分析，通過精準醫療為每例患者的個體診療找到予以相匹配的案例，為臨床上惡性腫瘤患者的診治決策和實施提供了重要參考。不過，今后仍需嚴格完善數據的采集流程，建立更龐大的數據庫，將惡性腫瘤數據與臨床醫療服務相結合，從而更好地指導惡性腫瘤的診斷和治療。