IgG4相關性淋巴結病的診治與鑒別診斷要點

姚啟鳳，徐子涵，常文靜，張群燕，蔡輝

IgG4相關性疾病（Immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）是一種慢性、系統性、自身炎癥性疾病，可以累及幾乎所有的器官，包括淋巴結，稱為IgG4相關性淋巴結病（IgG4-related lymphadenopathy，IgG4-RLAD）。Li等［1］最近總結了香港的IgG4-RD病例系列，發現最常見的受累部位是肝膽系統和胰腺，其次是唾液腺、淋巴結、眼睛、軟組織、肺、腎臟和其他器官。約30%～65%的亞洲病人患有IgG4-RLAD，而美國和意大利的比例則較低。血清中IgG4的水平與疾病的淋巴結受累沒有關系。

目前尚未明確IgG4-RD的發病機制。IgG4陽性漿細胞的存在可能只是該病的一個標志物，而不是其主要的病因效應因子［2］。IgG4抗體是免疫球蛋白最稀有的子集。生理情況下，產生IgG4的漿細胞并不多，占所有含免疫球蛋白漿細胞的5%甚至更少。盡管該細胞亞群的所有功能尚未清楚闡明，但IgG4似乎在過敏反應中發揮作用，其在IgG4-RD中的作用似乎涉及Th2型應答［3］。IgG4不能固定補體形成大的免疫復合物，盡管在自身免疫性疾病病人中已經發現針對各種組織的IgG4抗體［4］。一些研究表明，當漿細胞轉換為IgG4類，由于缺乏補體結合，免疫應答被減弱，可導致持續的慢性炎癥［5］。目前還不清楚表達IgG4的漿細胞數目是否與組織損傷有關。

1 IgG4-RLAD的臨床表現

IgG4-RLAD可能在切除結外病變時偶然發現，或與結外病變同時或相繼發現，甚至，淋巴結病也可能是IgG4-RD的首發或唯一表現。可以累及頸部、鎖骨上、縱隔、肺門、腹部、腋窩或腹股溝部位的淋巴結。淋巴結直徑通常1～3 cm，增大明顯者直徑可達5 cm，但通常無痛，少數病人可能會出現低熱、消瘦、盜汗、口干、眼干、貧血等全身癥狀，如果伴有結外病變，可能還會出現一些受累器官的相應臨床表現［6］。IgG4-RLAD切除的淋巴結一般具有完整的囊膜，呈橡膠狀或質地堅韌，有時伴有纖維化，切面可能呈棕褐色且相對均勻，出血或壞死通常不存在［7］。

2 IgG4-RLAD的病理表現

通常，IgG4-RD結外病變具有相似的組織病理學特征，即彌漫性淋巴漿細胞浸潤，伴大量的IgG4陽性漿細胞以及組織嗜酸性粒細胞增多；廣泛的席紋狀纖維化和硬化及閉塞性靜脈炎和動脈炎［7］。與之相比，IgG4-RLAD中血管炎較為罕見。

Cheuk和Chan［8］將IgG4-RLAD分成5個顯微鏡下亞型，即多中心Castleman病樣、反應性濾泡增生型、濾泡間擴張型、生發中心進行性轉化樣和炎性假瘤樣。但是，它們具有共同的顯微特征，即良性漿細胞增多，IgG4陽性細胞和組織嗜酸性粒細胞增多。組織學結果不是高度特異性的。大的組織活檢（例如手術標本而不是穿刺活檢）可能更好地鑒定IgG4-RLAD。

IgG4-RLAD的第一個亞型類似于多中心，漿細胞特異性Castleman病，其保留了整個淋巴結結構，包括淋巴濾泡，一些增生或退化的伴有小靜脈穿透的生發中心［7-9］。漿細胞主要見于受累淋巴結的濾泡間質或基質部分，有時可見嗜酸性粒細胞。淋巴細胞通常不顯著。一些罕見情況下漿細胞可能不典型，偶爾有核大，核仁突出，Russell體，Dutcher體和Mott細胞。免疫表型分析證實了漿細胞浸潤的多樣性。

第二種亞型，反應性濾泡增生型，可能最常見，其存在顯著的濾泡增生［7-9］。淋巴濾泡具有典型的良性特征，包括形成良好的套區和生發中心大量的易染體巨噬細胞。成熟漿細胞可見于生發中心，但通常在濾泡間區增加，有時可見嗜酸性粒細胞。漿細胞分布可能是片狀的，其數量和IgG4陽性漿細胞百分比應在IgG4陽性漿細胞分布較多的區域計算。

第三種亞型，濾泡間擴張型，可能導致受累結節的濾泡間區域擴大，淋巴濾泡正常或退化，有時伴有小靜脈滲透［7-8］。濾泡間細胞群包括淋巴細胞、漿細胞、免疫母細胞和嗜酸性粒細胞，并且高內皮小靜脈很多。

第四種亞型，生發中心進行性轉化樣（progressive transformation of germinal centers，PTGC）［7-8］。該種類型沒有特異性，因為PTGC還可發生在10%～15%伴有反應性濾泡增生的淋巴結。年輕人多見，50歲以上的PTGC病人很少見，并且多數病例與IgG4陽性漿細胞水平升高有關［10］。PTGC通常表現為反應性濾泡三至五倍大小的淋巴結，伴有小的深色套區B細胞取代了反應性生發中心內細胞。漿細胞、上皮樣組織細胞、免疫母細胞和嗜酸性粒細胞也可存在。PTGC可能在受累結節中是孤立或多發的。IgG4-RLAD高度特異性的罕見發現是上皮樣肉芽腫在PTGC區域周圍形成部分或完整的環［11］。

第五種亞型，炎性假瘤樣，類似特發性結節內炎性假瘤，該型最不常見［7-8］。受累淋巴結大部分被增生的纖維組織替代，其內充滿混合的炎性細胞，包括漿細胞、淋巴細胞、組織細胞和嗜酸性粒細胞。膠原纖維可能呈類似于其他器官IgG4-RD的席紋狀樣式。

雖然有關于IgG4-RLAD的病例表現出明顯的肉芽腫性反應的罕見報道，但通常歸因于EB病毒再激活，而不是IgG4-RD本身［12］。凝固性壞死、上皮樣肉芽腫和突出的嗜中性粒細胞浸潤通常在IgG4-RLAD中不存在。一般來說，其他部位IgG4-RD的纖維化和閉塞性靜脈炎特征在淋巴結中并不突出［7］。

Bookhout和Rollins-Raval［7］認為對診斷IgG4-RLAD的病人應監測血清IgG4水平，并進行臨床隨訪，因為一些病人可能逐漸出現IgG4-RD淋巴結外受累。最近一項韓國研究發現與一般人群相比，IgG4-RD病人的惡性腫瘤發病率增加［13］，隨訪時應予注意。此外，還應該進行自身免疫性疾病的篩查。

3 IgG4-RLAD的診斷

目前IgG4-RD的診斷主要依靠專家共識［14］。基于臨床表現、影像學、病理學及實驗室檢查制定標準如下：①臨床或影像學檢查發現單個或多個器官彌漫性腫大；②組織病理學：纖維化、閉塞性血管炎伴淋巴漿細胞浸潤，IgG4+漿細胞＞10/HPF，IgG4：IgG＞40%；③血清學：IgG4＞135 mg/dL。滿足①②為可能診斷；滿足①③為可疑診斷；上述3條均滿足為確定診斷。對于IgG4-RLAD，Cheuk和Chan［8］建議當診斷考慮IgG4-RD時，在反應性出現的淋巴結中通過免疫組化檢測IgG4。IgG4陽性細胞升高與IgG4占總IgG的比例大于40%已經成為診斷IgG4-RLAD重要的標準之一。因IgG4陽性漿細胞的絕對值因器官而各有差異，最近的一項共識指南提出，每個高倍視野（HPF）超過100個細胞高度提示IgG4-RLAD［7，15］。然而，單獨IgG4陽性細胞的增加和血清IgG4濃度的升高都沒有診斷特異性，還需結合特定的組織病理學和臨床表現［16-18］。此外，診斷之前需排除其他疾病，如Castleman病、Rosai-Dorfman病、惡性腫瘤等。

4 IgG4-RLAD鑒別診斷

IgG4-RLAD因其多變的組織學表現需要與下列多種疾病相鑒別。

4.1 多中心Castleman病（multicentriccastlemandisease，MCD）IgG4-RLAD和多中心Castleman病組織學特征存在部分重疊，所以有時很難區分二者，但前者一般呈現輕至中度淋巴結腫大，很少有除貧血外的其他全身癥狀，而后者常伴有發熱、體重減輕、皮疹、肝脾大，甚至更嚴重的全身癥狀［19］。類似其他IgG4-RD，IgG4-RLAD通常出現血清IgG、IgE升高和偶爾升高的血沉，而MCD可能出現IgA、IgM、白細胞介素-6和C-反應蛋白水平升高，并且其中一個重要亞型可能與人類皰疹病毒-8感染有關，而IgG4-RLAD出現的IgG4陽性漿細胞顯著增加和嗜酸性粒細胞增多在MCD中通常不存在［7］。此外，與IgG4-RLAD相比，MCD眼部、唾液腺或胰腺等受累并不常見，對激素治療不敏感，死亡率更高［7，19］。

4.2 反應性淋巴結病如與各種感染相關的反應性淋巴結病，可表現出與IgG4-RLAD亞型重疊的特征，特別是其中的濾泡擴張型、濾泡增生型和生發中心進行性轉化（PTGC）［7］。反應性淋巴增生癥一般其受累淋巴結中不會出現IgG4陽性漿細胞數量增加及血清IgG4水平升高。從形態學上，IgG4-RLAD需與梅毒性（二期梅毒）淋巴結病相鑒別［20］。后者通常表現為濾泡增生，結節內漿細胞增多和淋巴結纖維化，也可見閉塞性血管病變。梅毒性淋巴結病的梅毒螺旋體組織化學或免疫組化染色通常為陽性［20-21］，血清學檢測也可發現感染的證據［22］。

4.3 Rosai-Dorfman病（Rosai-Dorfman disease，RDD）RDD常可表現類似IgG4-RLAD的頸部無痛性淋巴結腫大，也可出現結外受累，并且與IgG4-RLAD一樣，RDD可呈現淋巴細胞、漿細胞和組織細胞混合浸潤，具有不同的纖維化，偶爾可見嗜酸性粒細胞［9］。此外，Menon等［23］發現RDD的一個亞型IgG4陽性漿細胞數量增加，故提出部分RDD可能屬于IgG4-RD的假設。但許多學者不贊同，因為Rosai-Dorfman病的IgG4陽性漿細胞較少，IgG4/IgG數值較低［24］，并且RDD的損傷組織細胞中存在S100蛋白的免疫反應性，而在IgG4-RLAD中不存在［7］。

4.4 特發性結節內假瘤（idiopathic intranodalpseudotumors，IIPs）和炎性肌纖維母細胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）IgG4-RLAD炎性假瘤樣類型與IIPs和IMT的顯微外觀非常相似。大約40%的IMT含有IgG4陽性漿細胞，然而，后兩種疾病都沒有血管閉塞性改變，大約65%的IMT病例中含有對ALK-1具有免疫反應性的梭形細胞，這種標志物在IgG4-RLAD中是沒有的［25］。目前為止，關于IIP還沒有系統地研究過IgG4陽性漿細胞的含量。

4.5 結節病雖然通過影像學和臨床評估發現具有全身或肺門淋巴結病的IgG4-RD可能類似結節病，但后者病理改變為非干酪樣壞死性上皮細胞肉芽腫可與前者鑒別。并且結節病通常出現血清血管緊張素轉換酶水平升高，而IgG4-RLAD中經常出現血清IgG4升高。

4.6 惡性腫瘤IgG4-RLAD與腫瘤尤其是淋巴瘤的鑒別至關重要。通常IgG4-RD中的大多數淋巴細胞是T細胞而不是B細胞。這為IgG4-RLAD濾泡間擴張型和血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤之間的鑒別增加了挑戰。兩者都可以顯示結構畸變，血管增加和混合細胞群，但在血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤中，存在具有不規則細胞核的克隆性CD10陽性非典型T細胞，分散的Epstein-Barr病毒陽性淋巴細胞以及擴大的CD21陽性濾泡樹突細胞網狀結構，而無IgG4/IgG比例升高［7］。近年關于IgG4陽性淋巴瘤的報道很多，其中大多數是含有IgG4陽性漿細胞克隆群體的邊緣區淋巴瘤［26-28］。許多眼眶及硬腦膜邊緣區淋巴瘤顯示產生IgG4，而與IgG4-RD沒有已知的相關性［29］。關于IgG4-RD與IgG4陽性淋巴瘤之間的關系以及淋巴瘤產生IgG4的意義目前尚不清楚，仍有待進一步的研究和探討。建議如果存在IgG4陽性細胞升高的情況，要排除淋巴瘤或其他惡性腫瘤的可能性。

5 治療

IgG4-RLAD多發淋巴結受累者首推糖皮質激素治療。根據2015年IgG4-RD國際共識指南［30］和最近的一些研究［31-32］推薦，激素可從大劑量開始，根據病情逐漸減量直至最小維持劑量。對于糖皮質激素反應不佳者還可聯合免疫抑制劑治療或使用生物制劑（如利妥昔單抗）替代治療。高度纖維化性疾病，因其幾乎對所有藥物反應均不佳，可以選擇手術切除［30］；局限性IgG4-RLAD也可選擇手術的方式，但部分病人術后仍可復發［33］。然而并非所有的IgG4-RLAD均需立即治療，對于無癥狀淋巴結腫大者可以定期隨訪。

因IgG4-RD在大多數情況下對糖皮質激素治療反應良好，所以早期診斷和治療對病情的控制及預后有重要影響。