低復(fù)制期慢乙肝藥物治療現(xiàn)狀及中醫(yī)藥治療前景

江明潔， 賀勁松

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院/深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518000）

乙型病毒性肝炎感染呈世界流行性。目前全球約有20億人感染過(guò)乙型肝炎病毒（HBV），其中2.48億為慢性感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV相關(guān)性肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）[1]。我國(guó)目前HBV感染者約有9 300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱(chēng)慢乙肝）患者近2 000萬(wàn)例[2]。這表明在未來(lái)較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)，中國(guó)仍將為HBV高流行國(guó)家，慢乙肝也仍將為危害人們健康、阻礙社會(huì)發(fā)展的重要疾病之一，故積極預(yù)防及控制HBV尤為重要。

目前國(guó)內(nèi)外慢乙肝防治指南或共識(shí)[3-6]提出治療慢乙肝的總體目標(biāo)為：“最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。”抗病毒治療則是達(dá)到此目標(biāo)的最重要的環(huán)節(jié)。在過(guò)去的20年，抗HBV病毒藥物主要為核苷類(lèi)藥物（NAs）和干擾素（IFN）兩類(lèi)。NAs主要抑制HBV復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)，降低HBV-DNA載量，對(duì)雙鏈共價(jià)閉合DNA（cccDNA）無(wú)直接清除作用，但其誘導(dǎo)的應(yīng)答不持久、停藥易復(fù)發(fā)[7]。IFN具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，可實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答，但應(yīng)答率低、藥物不良反應(yīng)大[8]。世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦Peg-IFNα、恩替卡韋、替諾福韋酯作為初始單藥治療藥物[9]，盡管它們能有效抑制病毒復(fù)制，但不論單藥還是聯(lián)合治療都難以達(dá)到臨床治愈。因此藥物治療仍面臨乙肝表面抗原（HBsAg）清除率極低及安全停藥難的兩大挑戰(zhàn)[10]。

研究表明，HBsAg水平反映了cccDNA轉(zhuǎn)錄活性，它不僅提示HBV感染，而且還能預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、抗病毒治療應(yīng)答情況，是HBV相關(guān)肝衰竭、肝硬化、HCC的重要預(yù)測(cè)因子[11]?；诖?，本文擬從探討中醫(yī)藥對(duì)慢乙肝低復(fù)制期患者HBsAg水平的影響出發(fā)，以期尋找一條中醫(yī)藥治療低復(fù)制期慢乙肝的新途徑。

1 慢乙肝抗HBV藥物治療概況

目前數(shù)據(jù)顯示，慢乙肝采用恩替卡韋治療48～52周者獲HBsAg清除率為2%[12]，持續(xù)使用恩替卡韋2年者獲HBsAg清除率僅5%[13]。關(guān)于干擾素使用的數(shù)據(jù)顯示，使用48～52周者獲HBsAg清除率約4%[14]，停藥后3年的患者隨訪結(jié)果顯示其HBsAg清除率約 8%[15]。

Tseng T C等[16-18]發(fā)現(xiàn)較低的HBsAg滴度通常有一個(gè)較好的預(yù)后。Liu W R等[19]發(fā)現(xiàn)接受干預(yù)治療的HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者中，低水平HBsAg組1年、3年、5年總體生存率顯著高于高水平HBsAg組（分別為87.2%vs 75.1%，71.6%vs 58.2%，67.9%vs 54.5%；P=0.0124）；無(wú)復(fù)發(fā)生存率的結(jié)果類(lèi)似（1年、3年、5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為：41.8%vs 31.2%， 56.6%vs 41.3%，63.5%vs 45.9%；P=0.0039）；低病毒復(fù)制水平（HBV-DNA＜2 000 U/mL）及HBsAg＞1 000 U/mL是肝癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一。

盡管2017年最新歐洲肝病學(xué)會(huì)指南[3]針對(duì)HBsAg未清除的患者提出了停藥標(biāo)準(zhǔn)，但臨床中非肝硬化慢乙肝患者即使完成了指南建議的鞏固治療，停藥后復(fù)發(fā)率依舊較高。Chen C H等[20，21]研究結(jié)果顯示，乙肝e抗原（HBeAg）陰性患者治療結(jié)束時(shí)的HBsAg值為200 U/mL可以預(yù)測(cè)停藥后的應(yīng)答反應(yīng)，且治療結(jié)束時(shí)HBsAg水平值為150 U/mL是預(yù)測(cè)慢乙肝復(fù)發(fā)的最佳臨界值，不論在HBeAg陽(yáng)性還是HBeAg陰性患者中，HBsAg水平的基線水平和治療結(jié)束時(shí)的水平均是慢乙肝復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

因此，如何在治療中降低血清HBsAg滴度，提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率，減少患者因高水平HBsAg所帶來(lái)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，是目前臨床治療慢乙肝的重點(diǎn)。而在治療結(jié)束時(shí)較低的HBsAg滴度不僅增加HBsAg清除機(jī)會(huì)，亦可提高安全停藥、防止復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。

2 低復(fù)制期慢乙肝藥物治療的探索

盡管目前慢乙肝的治療存在窘境，國(guó)內(nèi)外學(xué)者仍在不斷探索，力求尋找安全有效的方法來(lái)降低低復(fù)制期慢乙肝患者的HBsAg水平。

法國(guó)1項(xiàng)研究[22]對(duì)20例HBeAg陰性患者進(jìn)行序貫治療，結(jié)果顯示50%患者實(shí)現(xiàn)了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（定義為HBV-DNA 10 000拷貝/mL），20%的患者實(shí)現(xiàn)了血清學(xué)應(yīng)答（定義為HBsAg較基線下降≥1 log10 U/mL）。研究者認(rèn)為，考慮到該治療方法可引起HBsAg下降，序貫治療可能成為HBeAg陰性患者新的治療選擇。德國(guó)最近的1項(xiàng)研究[23]對(duì)12例經(jīng)NAs治療后實(shí)現(xiàn)HBV-DNA＜20 U/mL的患者加用聚乙二醇干擾素（PEG-IFN），2例患者在治療8周和16周時(shí)出現(xiàn)HBsAg顯著的快速下降；1例HBeAg陽(yáng)性患者既往接受恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）治療，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)近10個(gè)月，加用PEG-IFN治療48周后HBsAg較基線下降2.90 log10 U/mL，并于40周后出現(xiàn)抗HBs抗體。另1例為HBeAg陰性患者，既往接受恩替卡韋治療，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)27個(gè)月，加用PEG-IFN前HBsAg已降至16 U/mL，加用PEGIFN治療48周后HBsAg較基線下降4.25 log10 U/mL，并于治療32周后出現(xiàn)抗HBs抗體。我國(guó)開(kāi)展了1項(xiàng)前瞻性研究[24]，將入組的200例已接受恩替卡韋治療9～36個(gè)月的HBeAg陽(yáng)性患者按1∶1隨機(jī)分配到換用干擾素組和繼續(xù)恩替卡韋治療組。經(jīng)過(guò)48周的治療，換用干擾素組中8.5%的患者在治療結(jié)束時(shí)HBsAg消失，而在繼續(xù)恩替卡韋治療組中無(wú)患者獲得HBsAg消失。

在搜集文獻(xiàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，針對(duì)正在使用核苷類(lèi)藥物治療的HBV-DNA陰性而HBsAg持續(xù)陽(yáng)性慢乙肝患者HBsAg、HBeAg的陰轉(zhuǎn)與停藥問(wèn)題，目前主要有干擾素治療、干擾素聯(lián)合或序貫其他藥物治療。但結(jié)果仍存在HBsAg陰轉(zhuǎn)療效不高，使用干擾素給患者帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和難以避免的副作用等問(wèn)題，且這些研究中納入的病例數(shù)均較少，其可靠性有待考證，需擴(kuò)大樣本量，積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以進(jìn)一步證實(shí)。

3 中醫(yī)藥治療低復(fù)制期慢乙肝患者的切入點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)

上述慢乙肝低復(fù)制期感染者的HBV-DNA經(jīng)核苷類(lèi)藥物及干擾素治療后，雖可達(dá)到一個(gè)較低水平甚至低于檢測(cè)下限，但其HBsAg水平依舊居高不下。HBsAg水平不僅提示HBV感染，而且還能預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、治療應(yīng)答情況，是HBV相關(guān)肝硬化和HCC的重要預(yù)測(cè)因子。迄今為止尚無(wú)實(shí)質(zhì)意義的針對(duì)這部分低復(fù)制期患者的降低HBsAg滴度、提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率的特效藥投入臨床應(yīng)用。

中醫(yī)無(wú)乙肝病名的記載，根據(jù)乙肝發(fā)病特點(diǎn)及臨床癥狀，可將其歸屬于“黃疸”、“脅痛”、“郁證”、“積聚”、“臌脹”、“虛勞”等范疇，其病因病機(jī)、證候分型、體質(zhì)等方面的研究近年來(lái)不斷得到豐富與發(fā)展。

中醫(yī)治療上，由于本病的復(fù)雜性，治療多采用中藥復(fù)方。研究[25-28]顯示，中藥復(fù)方具有較好的抗HBV作用，在提高免疫力、綜合改善臨床癥狀方面具有顯著效果。魯艷平等[25]的研究結(jié)果顯示，涼血滋腎益氣顆粒能明顯降低HBV-DNA水平，提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率，其機(jī)制可能為機(jī)體免疫狀態(tài)得到改善，T淋巴細(xì)胞受到激活與調(diào)動(dòng)后積極參與抑制和清除病毒，這為抗乙肝病毒治療提供新的思路。張傳濤等[26]基于“腎虛伏邪”理論，采用溫補(bǔ)透解方治療HBeAg陽(yáng)性無(wú)癥狀慢性HBV攜帶者，結(jié)果顯示溫補(bǔ)透解方可降低患者外周血HBVDNA水平，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)該作用不斷增強(qiáng)。賀勁松等[27]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用補(bǔ)腎健脾膠囊能有效抑制乙肝病毒復(fù)制，并增加血清HBeAg轉(zhuǎn)化率，可用于慢性乙肝病毒攜帶者的治療。邵發(fā)助等[28]采用中藥湯劑“慢肝1號(hào)”加用a-2b干擾素抗病毒治療30例無(wú)癥狀HBV非活動(dòng)期攜帶者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此聯(lián)合方法在HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)率和HBsAg定量下降方面均明顯高于單用干擾素組（P＜0.05）。

目前中醫(yī)藥在慢乙肝治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。但中醫(yī)藥治療慢乙肝感染仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需中醫(yī)學(xué)者不斷探索。今后應(yīng)著眼于慢乙肝低復(fù)制期中醫(yī)病因病機(jī)、證候分型、體質(zhì)的研究，在此基礎(chǔ)上辨證立法施治；辨證組方研究可采用與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中藥藥理研究等相結(jié)合的方式，探討中醫(yī)藥治療對(duì)慢乙肝低復(fù)制期患者HBsAg水平的影響，以期為治療低復(fù)制期慢乙肝患者尋找到可降低血清HBsAg滴度，提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率，減少患者因高水平HBsAg所帶來(lái)的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的新途徑。