張玉珍治療卵巢早衰用藥規律探討

郭哲璇， 廖慧慧， 吳詠梅， 馮麗， 李禺

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）又稱卵巢早衰，是指女性40歲前即出現卵巢內卵泡耗竭或因醫源性損傷發生卵巢功能衰竭，以低雌激素及高促性腺激素為特征。本病可由遺傳因素、自身免疫性疾病、醫源性損傷（放化療對性腺的破壞或手術對卵巢的損傷）等引起，臨床多表現為繼發性閉經，常伴潮熱多汗、陰道干澀、性欲下降等圍絕經期癥狀。其發病率占全部婦女的1%～3%，近年來其發病率有上升趨勢，治療較為棘手[1]。卵巢早衰是一個長期發展的疾病過程，是卵巢功能減退發展至衰竭的最終結局。本病給患者帶來較大的痛苦，影響患者的身心健康甚至家庭和睦。

張玉珍教授是廣州中醫藥大學第一附屬醫院主任中醫師，全國著名中醫婦科學家羅元愷教授學術繼承人，第五批全國名老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，擅長治療婦科疑難雜癥。本研究通過收集張玉珍教授近年來門診治療卵巢早衰的處方，利用中醫傳承輔助系統，挖掘張玉珍教授治療卵巢早衰的辨證思路及用藥規律，以期更系統地總結及傳承張玉珍教授的學術思想。

1 資料與方法

1.1處方來源收集張玉珍教授于2013年1月至2018年1月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院名醫門診治療卵巢早衰患者的151首處方。納入的研究對象符合病案患者的納入標準和排除標準，且為臨床治療有效者。

1.2病案患者的納入標準和排除標準病案患者的卵巢早衰診斷標準參照《中華婦產科學》[2]（第3版）。①年齡：18～40歲。②癥狀表現：月經推后、稀發、不規則出血；不孕；或者伴有低雌激素水平所致的潮熱汗出、陰道干澀等表現。③性激素表現：促卵泡生成激素（FSH）≥40 U/L，伴或不伴有雌二醇（E2）＜25 pg/mL。納入標準符合卵巢早衰診斷標準且能積極配合服用中藥治療，經治療后療效判斷屬痊愈、顯效或有效者即可納入分析。排除標準：①年齡小于18歲或大于40歲者；②患有嚴重內科疾病或嚴重精神疾病患者；③服用激素類藥物或其他藥物影響療效判定者；④不符合納入標準，不能按時服藥，無法判定療效或門診資料不全影響療效判斷者。

1.3藥名規范及處方數據錄入在中醫傳承輔助系統（V2.5）中錄入、保存、提取、統計及分析相關處方信息。中醫傳承輔助系統（V2.5）由中國中醫科學院中藥研究所提供，為研究中醫組方用藥經驗傳承的有效的工具[3]。對處方中的用藥參照《中華人民共和國藥典》[4]的中藥名稱進行規范和統一，例如將“酒萸肉”統一為“山茱萸”，“旱蓮草”統一為“墨旱蓮”等。將符合納入標準的處方錄入中醫傳承輔助系統，建立張玉珍教授的方劑數據庫，錄入完成后由兩人負責數據審核，以確保數據準確性。

1.4數據分析通過中醫傳承輔助系統模塊中的“統計報表”功能，在“西醫疾病”項中輸入“卵巢早衰”，提取出全部方劑。通過模塊中的“數據分析”功能，選擇方劑分析，進行頻次統計、組方規律和新方分析等。

1.4.1 組方規律分析 支持度個數（表示所分析的藥物組合在一個數據集合中同時出現的頻率）設為113（75%），置信度（“→”左邊為A，右邊為B；置信度是指當A藥物出現，B藥物出現的概率；A出現后，本參數越接近1，B出現的概率越高）設為0.95，按藥物組合出現頻次從大到小的順序進行排序。在“規則分析”模塊中分析所得規則，并用網絡圖展示。

1.4.2 新方分析 基于“熵聚類”和“改進的互信息法”進行新方分析。相關度是熵聚類算法中的一個重要參數，是指兩個事物間存在相互聯系的百分比例。如若將相關度設置為8，即表示僅取排序在前面1～7的藥物與藥物之間的關聯度，然后進行聚類挖掘。懲罰度是為了減少負面數據信息干擾的一個參數，懲罰度設置為2，表示有2個藥物至少在已有的方劑或處方中同時出現。對處方首先進行聚類分析（核心算法包括改進的互信息法、無監督聚類），聚類分析前設置相關度為10和懲罰度為4，點擊提取組合，發現新處方，并用網絡圖展示。

2 結果

2.1藥物使用頻次共收集張玉珍教授治療卵巢早衰的處方151首，涉及中藥62味。對涉及的藥物進行“頻次分析”，按頻次從高到低進行排序，使用頻次在30次以上的中藥有16味，見表1。

2.2用藥的四氣五味分析統計151首處方中各藥物的“四氣五味”屬性，“四氣”歸屬以溫性藥（35%）所占比例最高，其次為寒性藥（31%）、平性藥（24%）和涼性藥（10%）；“五味”歸屬以甘味藥（48%）為主，其次為辛味藥（25%）、苦味藥（21%）、酸味藥（5%）、咸味藥（1%），151首處方未涉及澀味藥。

2.3用藥歸經分析統計151首處方中各藥物的歸經情況，結果顯示歸肝、腎、脾經者居前3。見圖1。

表1 處方中頻次＞30的中藥分布Table 1 Distribution of herbs with medication frequency＞30 in the included prescriptions n/次

圖1 藥物歸經分析Figure 1 Analysis of the meridian tropism of the herbs in the included prescriptions

2.4藥物關聯規則分析對151首方劑的藥物進行組方規律分析。利用“組方規律”功能，將支持度個數設為113[方劑數量（151）×支持度（75%）=113.25≈113]，置信度設為0.95，點擊“用藥模式”，得出分析結果。按藥物組合出現頻次由高到低排序，將頻次排位在前30的藥物的頻次列出，結果見表2。利用“規則分析”模塊分析所得到的規則，并用網絡圖展示，見表3、圖2。

2.5基于無監督聚類的新方分析以改進的互信息法所得到的藥物間關聯度分析結果為基礎，按照相關度為10和懲罰度為4，基于熵層次聚類分析，可得到候選新處方，結果見表4。

3 討論

3.1卵巢早衰的病因病機中醫古代典籍無“卵巢早衰”的記載，但依照卵巢早衰的臨床表現，可將其歸屬“月經不調”、“閉經”、“經水早斷”、“年未老經水斷”等范疇。張玉珍教授根據多年的臨證經驗，認為卵巢早衰的病因病機十分復雜，通常因臟腑、天癸、沖任、氣血、胞宮先后受病，導致腎脾兩虛、肝郁血瘀漸至天癸衰竭、沖任虛衰，精血匱乏，源斷其流，胞宮失養，從而發為本病[5]。

表2 處方中的藥物組合頻次分布Table 2 Distribution of the medication frequency of herbal combinations in the included prescriptions n/次

表3 處方中藥物關聯規則情況Table 3 Distribution of herbal association rules in the included prescriptions

圖2 藥物之間的關聯性網絡化展示Figure 2 Herbal association in the included prescriptions showed by network

表4 基于熵層次聚類的候選新處方Table 4 New candidate recipes obtained through hierarchical clustering

卵巢早衰的臨床癥狀多為月經失調、閉經、不孕甚至出現圍絕經期癥狀。張玉珍教授依據六經辨證思路分析其疾病的發生機制如下：少陰腎精即先天之精是生殖的基礎，腎為先天之本，主生殖，太陰為陰中之至陰，主運化水谷而為氣血生化之源，太陰即是補充先天之精的源泉。六經的氣化運動是維持生殖功能的基礎，需要厥陰與少陽的生發疏泄，亦需要陽明的化生與收藏。婦女以陰血為本，常氣有余而血不足，易氣機郁結，少陽樞機開闔不利，氣血運行失常，氣結則血滯，血滯則經不行。厥陰經為六經之盡，“陰盡而陽生”，若陰陽兩氣不相順接，故見寒熱虛實錯雜之證，厥陰內屬肝和心包，肝藏血而主生發，心包代心受邪，肝失濡養或疏泄，心神抑郁均能導致肝血不足，月事不行，不能攝精成孕。若陽明的闔降功能失常，陽氣的收斂潛降功能失常，易從燥化、熱化，少陰失藏精斂陰功能，故見烘熱汗出，煩躁易怒，夜寐失眠等。正常的月經周期遵循著六經氣化的規律，當六經氣化異常則會出現月經紊亂，故治療卵巢早衰亦可從六經辨證角度來辨治，可順應三陰三陽經開闔升降出入的動態變化[6]，使月經恢復規律。

3.2卵巢早衰的用藥規律用藥頻次分析顯示，張玉珍教授治療卵巢早衰常用藥物中，前16味主要可歸為以下5類藥物：①溫補腎陽藥：巴戟天、淫羊藿、菟絲子、杜仲；②補血養陰藥：熟地黃、白芍、當歸；③補腎益陰藥：女貞子、枸杞子、玉竹；④疏肝活血生津藥：柴胡、丹參、葛根；⑤健脾益氣藥：黨參、黃芪、炙甘草。

藥性統計結果顯示，張玉珍教授治療卵巢早衰的藥物中，四氣方面，排列前3位的為溫、寒、平，溫性、寒性藥物的使用頻率較相近，說明卵巢早衰的患者體質、病機寒熱錯綜復雜；五味方面，排列前3位是甘、辛、苦。甘味“能補、能和、能緩”，補虛、和中效果顯著。辛味“能散、能行”，氣味芳香，辛味藥疏通氣血郁結，具有活血行氣解郁的功效。苦味“能泄、能堅”。堅者，一說可堅陰，一說可堅實、強壯臟腑。從藥物歸經分析結果（圖1）可見，排在前3位的歸經為肝、腎、脾。正所謂“病在沖任二脈，責之肝脾腎三經”。張玉珍教授臨證治療時，常運用入足少陰腎經、足厥陰肝經、足太陰脾經的藥物。

藥物組合規律分析及網絡展示結果結果顯示，張玉珍教授治療卵巢早衰最為核心的藥物是菟絲子、女貞子、丹參、黨參、熟地黃、巴戟天、當歸、白芍、玉竹。這些藥乃張玉珍教授自創“滋癸益經湯”的主要組成部分[7]，皆緊扣病機。核心藥物中，菟絲子味甘辛，氣微溫，溫養少陰腎精；巴戟天溫潤填精；熟地黃填精補血。此三藥滋補少陰腎精為主，佐以助陽之品，使陰生陽長，促生化之氣。黨參補益太陰脾土，即補益后天之本，使氣血生化有源。當歸養血活血，升提少陰之陽入厥陰；白芍養血柔肝；女貞子補益肝腎之陰精，填補厥陰，促生發；丹參味苦微寒，活血通經，“一味丹參飲，功同四物湯”；玉竹養陰潤燥，助陽明闔降以助少陰藏精。滋癸益經湯的組成除了上述9味核心藥物外，張玉珍教授還常選用柴胡疏理厥陰與少陽樞機，使肝氣條達，生發疏泄正常，枸杞子加強補益肝腎之精。由此可知張玉珍教授在治療卵巢早衰時，多從腎肝脾三陰經論治，兼顧三陽經氣化，以補腎健脾，疏肝活血為治法，秉承“滋養天癸、振衰起廢”治療思路。

本研究通過無監督聚類算法，得到張玉珍教授治療卵巢早衰的7首候選新處方，這幾個新處方以補腎益精、活血化瘀、補腎疏肝、養心安神等藥物為主。新處方重在隱性經驗的分析，結合頻次為核心的顯性經驗分析，可認為張玉珍教授治療卵巢早衰的用藥具有統籌全局的思維，重視患者的心理狀況及睡眠情況的調整，在補益肝腎的同時注重疏肝養肝及養心安神兼活血化瘀通經，疏補結合，“謹察陰陽所在而調之，以平為期”。