314例藥物性肝衰竭患者臨床特征分析*

宋芳嬌，朱冰，呂颯，田華，王海波，辛紹杰，游紹莉

我國臨床藥物種類繁多，傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑等不規范使用較普遍，導致藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）發病率逐年上升[1]。藥物性肝衰竭（drug-induced liver failure，DILF）是DILI中較嚴重且病死率較高的肝損害類型。在西方國家，由藥物誘發的急性肝衰竭患者約占全部肝衰竭患者的10%～52%，是急性肝衰竭導致死亡的常見原因之一[2]。一項納入21789例患者的臨床研究發現，50%急性肝衰竭由DILI引起[3]。為探討DILF的臨床特征、致病藥物和預后，增強對該病的全面認識，我們現對314例DILF患者的臨床資料進行了總結分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2002年3月～2015年3月解放軍總醫院第五醫學中心肝衰竭診療與研究中心醫院診治的DILF患者314例，采用Roussel Uclaf因果關系評估（RousselUclaf causality assessment method，RUCAM）量表對藥物與肝損傷的因果關系進行評分，評分≥6分為入組標準[4]。肝衰竭診斷標準參考我國2012年修訂的《肝衰竭診治指南》[5]。排除病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病和遺傳代謝原因引發的肝損傷。采用國際醫學組織理事會初步建立時發布、后經修訂的DILI判斷標準，基于受損靶細胞類型進行臨床分型[6-8]：（1）肝細胞損傷型：丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥3 倍正常上限（upper limit of normal，ULN），且 R【R＝（ALT實測值/ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN）】≥5；（2） 膽汁淤積型：堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）≥2 ULN，且 R≤2；（3） 混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2＜R＜5。

1.2 治療方法 臨床一經診斷，立即停用可能導致肝損傷的藥物，給予降酶、退黃、改善凝血功能、防治并發癥等治療，必要時給予人工肝或肝移植治療。

1.3 實驗室檢測 使用日本Olympus AU5400型全自動生化檢測儀檢測血生化指標；使用SysmexCA-500全自動凝血儀檢測凝血功能指標；采用ELISA法(美國強生公司試劑)或化學發光法試劑盒(瑞士Roche公司)檢測各種病毒學標志物；采用間接免疫熒光法檢測自身抗體。

1.4 統計學處理 應用SPSS 19.0統計軟件進行分析，計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗，P小于0.05表示有統計學差異。

2 結果

2.1 一般資料 在314例DILF患者中，男性97例（30.9%），女性 217例（69.1%），男女比例為 1：2.5。年齡為1～83歲，平均年齡（43.8±17.0）歲。其中30～39歲年齡段男女發病人數有統計學差異（x2=4.321，P＜0.05，圖 1）。

圖1 314例DILF患者性別和年齡分布

2.2 DILF發病情況分析 2002年～2015年，我中心收治的DILF患者占肝衰竭患者的比例呈明顯上升趨勢（圖2）。急性和亞急性DILF占急性和亞急性肝衰竭的百分比也呈總體上升趨勢（圖3）。

圖2 2002年～2015年全院DILF占肝衰竭的百分比變化

圖3 2002年～2015年全院急性和亞急性DILF占急性和亞急性肝衰竭的百分比變化

2.3 肝衰竭分型情況 在314例DILF患者中，急性DILF患者為52例（15.6%），亞急性肝衰竭患者為191例（60.8%），慢加急性肝衰竭為71例（22.6%）。2.4肝損傷臨床分型情況 本組患者肝細胞損傷型178例（56.7%），膽汁淤積型 60例（19.1%），混合型76例（24.2%）。

2.5 DILF患者基礎疾病情況 314例患者均因存在相關基礎疾病應用藥物治療而誘發肝損傷，其基礎疾病情況見表1。

表1 314例DILF患者基礎疾病情況

2.6 誘發DILF的相關藥物情況 排名前6位藥物為中草藥、中成藥類;解熱鎮痛藥;抗結核藥;抗生素;心腦血管、血脂調節藥和保健品（表2）。其中，一些中草藥為民間驗方、偏方，無法追蹤具體草藥名稱；某些西藥無法追蹤藥物具體名稱。

2.7 肝功能指標情況 見表3。2.8預后情況 自發病起3個月時間內，314例藥物性肝衰竭患者治愈19例（6.1%），好轉164例（52.2%），死亡129例（41.1%），接受肝移植治療2例（0.6%）。

表2 314例DILF患者服藥種類及構成比

3 討論

在本研究中，DILF女性患病人數明顯多于男性（男女比例為1:2.5），考慮與藥物代謝及效應存在性別差異有關[9-11]。既往研究發現，女性胃pH值較高、肝臟代謝酶活性及腎臟清除率較低，導致某些藥物在體內的血藥濃度、生物利用度和藥效時間比男性高。另一方面，女性體質量輕與男性，脂肪含量高，某些脂溶性藥物在體內的分布容積和蓄積量都較同齡男性高，加之女性對相關美容保健產品的應用多，導致女性藥物不良反應及DILI發病率高于男性[12，13]。40～49歲年齡組男女性DILF發病人數均高于其他年齡組，考慮此年齡段患者社會壓力較大，亞健康狀態普遍存在，疾病發生率高，且患者對健康的重視程度和求醫積極性較高，服用藥物和發生DILF的幾率也更大。

基于受損靶細胞的不同，將DILI分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型三種臨床類型。在本研究中肝細胞損傷型占比最高（56.7%），與既往DILI肝細胞損傷型報道較多及易伴發肝衰竭研究相符[14]。

表3 314例DILF患者不同臨床分型生化指標（±s）比較

表3 314例DILF患者不同臨床分型生化指標（±s）比較

與肝細胞損傷型比，①P<0.05；與膽汁淤積型比，②P<0.05

臨床分型 ALB（g/L） ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALP（U/L） GGT（U/L） INR肝細胞損傷型 41.6±15.6 840±951.3 315.8±125.4 162.6±67.8 96.2±71.2 2.3±1.3膽汁淤積型 49.7±17.0① 459.4±548.0① 272.1±141.9① 478.3±136.2① 282.1±325.1① 1.6±0.5①混合型 40.8±15.9② 162.3±228.8①② 352.0±153.9② 180.5±103.0② 117.1±165.7② 2.0±0.8②

在本次調查中，因服用中草藥或中成藥誘發肝衰竭人數占比高達45.5%。很多患者對中藥存在誤區，認為“天然藥物無毒性”，忽視了其藥物毒物兩重性。同時，某些中藥在原料生產、加工等過程中未達到國家標準，可能產生某些對肝臟有害的成分。誘發DILF的西藥種類與既往研究結果相符[15]，主要是含對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）的解熱鎮痛藥和抗結核藥。正常劑量的APAP治療時，人體耐受性良好，不良反應較小，但當其過量使用時，可導致肝細胞相關代謝通路發生飽和，產生大量的代謝產物，誘發肝細胞死亡并產生肝損害[16]。抗結核藥物如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇作為抗結核的一線用藥，本身易引發肝損害，聯合應用時，肝損害的問題更加突出。隨著生活水平的提高，美容減肥產品、保健品等誘發肝損害也較常見[17]。

本調查顯示，發生DILF所涉及的基礎疾病以發熱為主，其次為皮膚病和結核病。發熱病人主要針對基礎疾病使用APAP、抗生素等治療藥物誘發肝損傷。皮膚病患者長期受銀屑病、白癜風等疾病的困擾，且此類疾病尚無特效藥根治，導致部分患者迷信民間中藥偏方。某些皮膚病對癥中藥如克銀丸、白癜風膠囊等具有肝損害作用，加之此類疾病服藥周期長，次數多，導致皮膚病患者在服藥中藥后引發肝損害情況多見。隨著全球范圍內結核病疫情的反彈，結核患者中因抗結核治療引發的肝損害也隨之多見[18]。

DILF的發病機制尚不明確，往往是多種機制先后或共同作用的結果。一是藥物的直接肝毒性有關，二是機體對藥物的特異質反應有關。對于APAP所致肝損害，目前可用特異性解毒劑乙酰半胱氨酸進行治療，而其他藥物，特別是成分復雜的中藥所致肝損傷，由于藥物成分不明，相關發病機制不明，導致目前尚無特異性治療方法。Zimmerman提出Hy's定律，指出即使停用相關藥物，若肝損傷出現ALT升高和黃疸，DILI患者的病死率也高達10%～50%[19]，預后差。與乙型肝炎等感染性肝損害相比，DILF缺乏標準有效的治療方案和手段，加之肝衰竭病情發展兇險，并發癥多，使得DILF治療更為棘手，臨床病死率較高。本組314例肝衰竭患者，53.2%因治療無效而死亡或最終行肝移植治療。

防治DILF重在預防。一方面，臨床治療疾病時，控制藥物處方量，避免濫用藥物，對存在肝損害的藥物需提高警惕，用藥期間檢測肝功能并采取預防措施[20]。另一方面，加強安全用藥的公眾健康教育，改變對傳統中藥、天然藥物、保健品、膳食補充劑等無害及自然植物無毒的觀念，以減少DILF的發生。