脾切除聯合食管胃底曲張靜脈斷流術后應用華法林對門靜脈血栓的防治作用

趙曉飛，林棟棟，李寧，臧運金，郭慶良，武聚山

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）形成的概念是由Beeckman Delatour[1]在1895年首先提出，是指門靜脈、脾靜脈、腸系膜上靜脈或肝內門靜脈分支內的血栓形成。PVT被認為是脾切除聯合斷流術后潛在的致命性并發癥,其發生率為6.3%～37.9%[2-4]。研究表明，高凝狀態、血流速度降低、內皮細胞損傷以及肝硬化相關并發癥可導致PVT的產生，但這些結論仍有爭議[5-10]。不完全的PVT導致廣泛的肝門靜脈側支血流受阻，進而發展為門靜脈海綿樣變性（cavernous transformation of the portal vein，CTPV），而完全PVT可增加上消化道出血、頑固性腹水、便血、腸梗阻、甚至腸道缺血性壞死的風險，也可以使肝功能惡化，甚至出現肝昏迷或肝衰竭[11，12]，而術前已經存在的門靜脈血栓在行脾切除聯合斷流術后則導致手術風險增大，目前尚無系統性關于此類患者術后抗凝治療方案的報道。本研究回顧性分析了我院48例脾切除聯合斷流術治療患者的臨床資料，旨在探討應用華法林控制PVT的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年4月～2015年9月首都醫科大學附屬北京佑安醫院普外科中心收治的術前存在門靜脈系統血栓患者48例，男性34例，女性14例；年齡為37～69歲，平均年齡為51.2±1.6歲。其中乙型肝炎肝硬化32例，丙型肝炎肝硬化7例，酒精性肝硬化5例，不明原因的肝硬化3例,血吸蟲病性肝硬化1例。Child-Pugh評分A級26例，B級22例。術前均存在門靜脈系統血栓并有上消化道出血史，術前1周內行腹部彩色多普勒超聲檢查證實門靜脈系統存在實性回聲或門靜脈系統血流減少或消失[13]，同時完善腹部增強CT檢查，排除肝臟或其他部位腫瘤導致癌栓的可能。根據超聲和腹部增強CT檢查結果明確血栓部位，確定血栓是否超過血管直徑的1/2或完全阻塞血管，并應用Yerdel分級[14]法進行門靜脈系統血栓分級，即I級：小于門靜脈管腔50%，局限，未向腸系膜上靜脈延伸；II級：門靜脈阻塞程度在50%～100%，有或沒有向腸系膜上靜脈延伸；Ⅲ級：門靜脈和近端腸系膜上靜脈完全阻塞，而遠端腸系膜上靜脈尚通暢；Ⅳ級：門靜脈、近端和遠端腸系膜上靜脈完全阻塞。排除標準：Child-Pugh C級、合并肝癌或其他惡性腫瘤、Budd-Chiari綜合征、血液系統疾病、冠心病和其他需要長期服用抗凝藥物的患者。根據患者服用華法林時間長短，將患者分成分為短期組（1個月）和長期組（6個月），兩組一般資料比較，無顯著性差異（P＞0.05，表 1），具有可比性。

1.2 手術方法 均行脾切除聯合斷流術，全身麻醉，采用左上腹”L”型切口，入腹后經胃網膜右靜脈插管，經腋中線水平測量自由門靜脈壓（free portal vein pressure，FPP），即切脾前門靜脈壓力。離斷胃結腸韌帶，于胰腺上緣分離并結扎脾動脈主干，離斷脾周韌帶，分別結扎并離斷脾蒂血管，切除脾臟。在游離過程中，同時離斷胃短靜脈和左膈下靜脈，再次經胃網膜右靜脈插管，測定FPP，即為切脾后門靜脈壓力。分離胃小彎，打開小網膜囊，充分暴露胃小彎處賁門右側，逐一離斷胃后靜脈、胃冠狀靜脈胃支、食管支、高位食管支和異位高位食管支,游離食道約 6～8 cm。最后，再次經胃網膜右靜脈插管，測定FPP，即為斷流后壓力。在脾窩放置引流管，縫合切口，結束手術。術后常規給予預防感染、護肝、營養支持、輸液等治療。

表1 兩組術前一般資料（n±s）比較

表1 兩組術前一般資料（n±s）比較

短期（n=25） 長期（n=23）年齡（歲） 50.7±7.3 52.0±7.9男/女 17/8 17/6 HBV 18 14 HCV 3 4 ALC 2 3不明原因 1 2血吸蟲病 1 0 Child-Pugh評分（A/B） 15/10 11/12 Yerdel分級（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ） 25/0/0/0 23/0/0/0

1.3 術后抗凝方案 術后48～72 h起，給予低分子肝素0.3 ml/12 h，皮下注射，連續3～5 d，同時口服華法林1.25～2.5 mg/24 h，維持INR在1.25～1.5之間。部分患者術后應用華法林1個月，為短期應用組，和長期應用組，口服華法林6個月。當血小板計數＞100×109/L時，加用阿司匹林腸溶片100 mg/d口服；當血小板計數＞300×109/L時，加用噻氯匹定0.25 g/d口服，抗血小板凝聚，直至血小板計數降至正常水平，則停用噻氯匹定或阿司匹林。對經過上述預防治療仍發生PVT進展患者，給予尿激酶20萬U·30 min-1，再給予維持量3～5萬U·h-1，持續靜脈泵入，應用3～5 d。停用尿激酶后，繼續上述抗凝治療。

1.4 隨訪與檢查 術后2 w內，每周常規行2次彩色多普勒超聲檢查。當PVT在原有基礎上長度增加或內徑增大者，稱為PVT進展；當PVT在原有基礎上，出現門靜脈系統其他位置血栓，或者Yerdel分級增加，則稱為PVT顯著進展。術后2 w～3 m，每2 w復查血常規、INR和門靜脈血流超聲；術后3 m～6 m，每月復查1次，以后每3 m復查，兩組患者均隨訪2年。

1.5 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件行統計學分析，計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本 t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組PVT進展情況比較 在本組48例患者中，術后PVT進展20例（41.7%），其中短期應用華法林組14例（56.0%），長期應用華法林組6例（26.1%），長期應用組PVT進展率顯著低于短期組，兩組間有顯著統計學差異（P=0.045，圖1、圖2）。PVT顯著進展11例（22.9%），其中短期應用華法林組9例(36.0%)，長期應用華法林組2例（8.7%），長期應用組PVT顯著進展率顯著低于短期組，兩組間有顯著統計學差異（P=0.039）。在11例PVT顯著進展患者中，僅有2例由YerdelⅠ級進展為Ⅱ級，其余9例均為門靜脈系統其他部位出現血栓。

圖1 腹部CT表現 箭頭所示為門靜脈右前支血栓

圖2 腹部CT表現 為門靜脈右前支血栓較術前進展

2.2 術后再出血情況 再出血2例，在短期和長期應用華法林組各1例，分別為術后16個月和18個月，均在停用華法林以后，臨床表現為黑便，經過內科止血治療后出血停止。

2.3 兩組遠期預后情況 在隨訪過程中，兩組患者預后情況見表2。短期應用華法林組死亡1例，死亡原因為肝細胞癌。長期應用華法林組PVT再通1例，該患者術前門靜脈主干血栓Yerdel分級為Ⅰ級，在脾切除聯合斷流術后2周出現脾靜脈附壁血栓，術后6個月門靜脈主干血栓無改變，而脾靜脈附壁血栓消失。

表2 兩組術后2年隨訪資料（%）比較

3 討論

脾切除聯合斷流術是治療門靜脈高壓上消化道出血的重要手段之一[15]，而PVT是其術后嚴重并發癥。目前認為，脾切除聯合斷流術后PVT發生的原因主要有以下幾個方面的因素：（3）血流動力學的變化：有研究表明血流速度與PVT存在重要關系，血流速度減慢，甚至出現反向血流；（3）血小板因素：脾切除后，血液中血小板數量增加，血栓形成概率加大。通常認為，血小板增多是脾切除術后PVT發生率增高的主要原因。也有文獻報道術后血小板數量的增多并非是PVT形成的相關因素，血小板功能狀態或是血栓形成的主要原因；（3）手術因素：血管內膜損傷、膠原纖維暴露、凝血系統激活等促進了血栓的形成[16]。

對于PVT的處理，臨床上最常用的治療策略主要為抗凝藥物的使用。使用抗凝治療后能使60%以上患者的血栓獲得再通或阻止其進展[17-20]。華法林是臨床常用的抗凝藥物，通過控制凝血酶原時間國際標準化比值（international normalized ratio，INR）來調整華法林的劑量。對于術前無PVT患者，在脾切除聯合斷流術后門靜脈血栓發生率差別很大，為6.3%～37.9%，而對于術前存在門靜脈血栓患者脾切除聯合斷流術后PVT變化、抗凝方案和預后情況尚未見報道。此類患者術后PVT進展的可能性更大，風險也更高。

本組資料表明，與短期應用華法林比，長期應用華法林能夠有效抑制門靜脈血栓進展，即26.1%對 56.0%（P=0.045）。不但如此，長期應用可以降低PVT顯著進展的比例，為8.7%對36.0%（P=0.039），表明術后長期應用華法林能夠有效抑制PVT的進展，與國內其它中心報道的采用以華法林為主的抗凝方案能夠有效預防門靜脈系統血栓形成[15]一致。

應用華法林具有較好的安全性。研究認為在肝硬化患者使用華法林進行抗凝治療并不會發生嚴重的出血，尤其是不會增加食道靜脈曲張破裂出血的風險。我科采用脾切除聯合斷流術后在隨訪過程中出現2例上消化道出血，但出血時間均不在華法林服用期間，表明服用華法林并不會增加治療期間出血的的風險。我們還有趣地發現，1例Yerdel分級Ⅰ級門靜脈主干血栓患者在服用華法林6個月后，門靜脈主干血栓無改變，而脾靜脈附壁血栓消失。長期與短期應用華法林組間再出血率、肝癌發生率、病死率和門靜脈血栓再通率無顯著性差異。

本組均為YerdelⅠ級門靜脈血栓患者，在脾切除聯合斷流術后門靜脈血栓進展比例達到41.7%，相比術前無門靜脈血栓患者脾切除聯合斷流術后門靜脈血栓發生率6.3%～37.9%[2-4]比，顯然較高，血栓顯著進展為22.9%。然而，在顯著進展的11例患者中，僅有2例Yerdel分級由Ⅰ級進展為Ⅱ級，其余雖然門靜脈血栓進展，但仍為Ⅰ級，在治療過程中均未出現由門靜脈血栓導致的肝損害、缺血性腸壞死等嚴重并發癥。