聚乙二醇化干擾素α-2a聯合利巴韋林治療代償期丙型肝炎肝硬化患者臨床療效研究*

楊珍杰，李洪濤，王劍，李霞，陳媛

據有關調查報告顯示，我國約有560萬人為丙型肝炎病毒（HCV）感染者，約50%以上將轉變為慢性感染[1，2]。在感染后20年內，可能有25%感染者將轉變為肝硬化，后期有可能進展為代償期或失代償期丙型肝炎肝硬化或肝細胞癌。該病具有較強的隱蔽性，而有癥狀者往往已經進入肝功能失代償期[3，4]。腹水和消化道出血為失代償期丙型肝炎肝硬化的顯著特征[4，5]。目前，有效治療該病的方法為抗病毒治療[6，7]，其中α-干擾素聯合利巴韋林治療該病患者取得了較好的效果[8]，能清除HCV，延緩疾病進展，改善預后。我們應用聚乙二醇化干擾素-α（peg-IFN-α）聯合利巴韋林治療代償期丙型肝炎肝硬化患者，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2003年1月～2016年12月我院就診的代償期丙型肝炎肝硬化患者122例，男性68例，54例；平均年齡為（45.23±5.56）歲。符合《病毒性肝炎防治方案》和《丙型肝炎防治指南》的診斷標準，排除失代償期肝硬化、存在肺、心、腎功能障礙和肝癌患者。隨機將患者分成兩組，兩組基線資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。患者及其家屬簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會批準施行。

1.2 治療方法 在對照組，給予降低門脈壓和護肝治療；在觀察組，在對照組治療的基礎上，給予peg-IFNα-2a（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20070055）90～180 μg 皮下注射，1 次 /w，利巴韋林（湖北科源生物工程有限公司,國藥準字H20003197）900～1200 mg·d-1，分 3 次口服，治療24～48 w。對出現外周血白細胞數減少者，給予粒細胞集落刺激因子注射處理。隨訪兩組24 w。

1.3 檢測與檢查 采用實時熒光定量RT-PCR法檢測血清HCV RNA（四川新先達測控技術有限公司）；采用ELISA法檢測血清抗-HCV（青島弗瑞德實驗設備有限公司）。采用Roche公司生產的全自動生化分析儀及其配套試劑檢測血生化指標；采用化學發光法檢測血清層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、透明質酸（HA）等肝纖維化指標（鄭州安圖綠科生物工程有限公司）；常規使用Fibroscan行肝臟硬度檢測（LSM）。

1.4 統計方法 應用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析或采用LSD-t檢驗，計數資料的比較采用x2檢驗。P＜0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血生化和病毒學指標比較 治療前，兩組各項指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療結束時，觀察組血清HCV RNA和血生化指標水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表 1）。

表1 兩組血生化和病毒學指標（±s）比較

表1 兩組血生化和病毒學指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

?

2.2 兩組血清肝纖維化指標變化的比較 治療結束時，觀察組血清肝纖維化指標均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表 2）。

2.3 兩組Child-Pugh評分和LSM變化的比較 治療結束時，觀察組LSM水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表 3）。

2.4 兩組病毒學和生化學應答和疾病進展發生率比較 在治療結束后隨訪24 w，觀察組血清ALT復常率和持續病毒學應答率（SVR）顯著高于對照組，而肝功能進一步損害或出現腹水等失代償期肝硬化表現者顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表 4）。

表2 兩組血清肝纖維化指標（μg/L±s）比較

表2 兩組血清肝纖維化指標（μg/L±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 LN PCⅢ HA對照組 治療前 61 144.2±22.9 253.5±41.2 318.5±60.2治療后 61 140.3±32.1 267.5±39.8 329.6±68.4觀察組 治療前 61 145.6±20.7 247.8±38.3 311.7±65.3治療后 61 126.3±29.0① 212.3±43.8① 211.4±42.0①

表3 兩組Child-Pugh評分和LSM（±s）比較

表3 兩組Child-Pugh評分和LSM（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 Child-Pugh評分 LSM（kPa）對照組 治療前 61 7.5±3.6 17.8±4.5治療后 61 7.3±3.1 17.6±5.2觀察組 治療前 61 7.4±3.3 16.7±4.8治療后 61 7.0±1.9 13.6±2.4①

表4 兩組病毒學、生化學應答和疾病進展率（%）比較

3 討論

未經治療的慢性丙型肝炎患者可發展成終末期肝病[9，10]，如果疾病進入“加速”階段，出現肝功能指標的嚴重損害，則證明慢性丙型肝炎已經轉變為肝硬化，若此階段再不進行有效的治療，則疾病就會進入失代償期階段[11，12]。據相關報道指出，應用α-干擾素抗病毒治療可以降低肝細胞癌的發生[13]。干擾素與細胞表面特異性受體有效結合后，可觸發細胞內復雜的信號系統[14，15]，進一步激活基因轉錄，調節諸多生物效應，有效抑制細胞內病毒的復制，并能調節免疫反應[16]。已有研究表明，聚乙二醇化干擾素α-2a相比普通干擾素具有半衰期更長的優勢，且能夠達到更為穩定的血藥濃度，可更持久地抑制肝炎病毒復制[17]。但干擾素治療的遠期效果仍不甚理想，且易引發各種不良反應[18]。應用干擾素聯合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化具有較好的療效。利巴韋林是一種合成的核苷類抗病毒藥物，其具體作用機制還有待進一步研究，但有研究結果顯示，利巴韋林可進一步提高干擾素治療患者的持續病毒學應答率，有效提高干擾素的臨床治療效果[19]。

肝炎病毒感染可加重對肝臟組織的持續性損傷，進而造成肝硬化患者病情加重，因此臨床治療應阻斷引起肝臟纖維化的原因[20]。Child-Pugh評分是臨床對肝硬化患者肝臟儲備功能的重要評估手段，也是評估患者預后的重要依據。接受利巴韋林聯合干擾素抗病毒治療24周后，代償期丙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh評分明顯下降，白蛋白水平則明顯上升[21]。本研究結果顯示,應用聚乙二醇化干擾素α-2a聯合利巴韋林治療可有效降低代償期丙型肝炎肝硬化患者的肝臟損害程度。Fibroscan是通過超聲技術進行肝臟組織纖維化程度無創測量的重要方法。相比肝組織活檢，其具有易重復、快速、價格低、無創等優勢，且在肝纖維化方面具有極高的診斷特異度和敏感度[22]。代償期丙型肝炎肝硬化經過利巴韋林聯合干擾素抗病毒治療48周后，LSM值顯著下降，且肝臟纖維化指標也顯著降低[23]。本研究治療后觀察組血清肝臟纖維化指標如LN水平和LSM值顯著低于對照組，提示聚乙二醇化干擾素α-2a聯合利巴韋林治療能夠顯著提高抗肝纖維化效果，同時也驗證了有關研究[24]認為的應用干擾素聯合利巴韋林治療可顯著抑制肝纖維化進程，改善患者肝臟功能的結論。有研究[25]表明，抗病毒與未抗病毒治療患者血清LN水平變化差異并不顯著。還有資料顯示，在干擾素與利巴林韋聯合治療情況下，可進一步提高持續病毒學應答率，提高代償期丙型肝炎肝硬化的治療效果[26]。本研究結果還顯示，治療后觀察組血清HCV RNA載量顯著降低，血清肝功能指標明顯好轉，與對照組相比，差異具有統計學意義，與有關研究[27，28]結果相似，提示聚乙二醇化干擾素α-2a聯合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化患者可改善肝功能指標，并進一步提高ALT復常率和SVR，延緩疾病進展。

綜上所述，應用聚乙二醇化干擾素-α聯合利巴韋林抗病毒治療代償期丙型肝炎肝硬化患者具有較好的臨床療效，可改善患者肝功能，增強抗纖維化效果，進一步提高SVR和ALT復常率，大多患者能完成治療而無嚴重的不良反應。本研究存在的不足之處在于對于肝硬化的診斷確定金標準，可能存在選擇偏倚而影響結果的可靠性，且觀察時間不長，缺乏對遠期效果的隨訪觀察，這為今后的研究提供了方向。