胰腺癌患者血清CEMIP、CA19-9和CA242水平變化及其臨床意義*

鄭旭，邱雄，邵澤勇，羅文杰，唐世孝

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一種消化系統常見腫瘤，其惡性程度極高、預后極差[1]。目前，胰腺癌的發病率和死亡率逐年攀升[2]。由于早期胰腺癌患者缺乏典型臨床表現，腫瘤生長較快且易在早期發生轉移，導致90%以上患者在確診時已屬于中晚期，錯過了最佳治療時機，治療難度大，預后較差[3，4]。目前，針對胰腺癌的早期診斷和預后評估，尚缺乏敏感性和特異性均較高的腫瘤標志物[5]。國內鮮有關于PC患者血清細胞遷移誘導透明質酸結合蛋白（cell migration induced hyaluronan-binding protein，CEMIP）變化的研究，而有關血清糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9） 和糖類抗原 242（CA242）在對胰腺癌診斷和評估預后方面的研究也還存在爭議[6]。我們檢測了胰腺癌患者血清CEMIP、CA19-9和CA242水平變化，并分析了它們在胰腺癌診斷和預后評估方面的臨床意義，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年4月～2016年8月我院診治的胰腺癌患者92例，男性39例，女性53例；年齡范圍為34～82歲，平均年齡為（52.5±7.8）歲。符合《胰腺癌診治指南（2014）》[7]的標準，其中接受胰十二指腸切除術69例（74.7%），胰體尾切除術23例（25.3%），術后組織病理學檢查證實診斷。胰腺良性疾病患者105例，男性46例，女性59例；年齡范圍為 31～85歲，平均年齡為（53.4±9.6）歲，符合《慢性胰腺炎診治指南（2014）》[8]和《European experts consensus statement on cystic tumors of the pancreas》[9]的標準，其中慢性胰腺炎64例，胰腺囊腫41例。納入標準：①胰腺癌和胰腺良性疾病患者均為首次診斷；②未接受過相關的放化療治療；③心、肝、腎功能基本正常；④無認知功能障礙。排除標準：①孕婦和哺乳期婦女；②預計患者生存期小于3個月；③患有胃腸腫瘤、肝功能不全或遠處腫瘤轉移者；④精神障礙者。另選擇同期健康體檢者83例，男性38例，女性45例；年齡范圍為32～82歲，平均年齡為（53.7±9.4）歲。本研究三組受試者在性別（x2=0.205，P=0.903）和年齡（F=0.430，P=0.650）方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有受試者簽署知情同意書，本研究通過本院醫學倫理委員會批準。

1.2 檢測 空腹抽取靜脈血5 mL，3500 r/m離心10 min，分離血清。采用放射免疫法檢測血清CA19-9（上海廣銳生物科技有限公司）和CA242（上海江萊生物科技有限公司）水平；采用ELISA法檢測血清CEMIP水平（武漢USCN商貿有限公司）。

1.3 手術方法 胰十二指腸切除術：全身麻醉，患者采取仰臥位，作右上腹直肌切口，進入腹腔，觀察是否存在淋巴結轉移，判斷胰腺病變的范圍。游離十二指腸和胰頭，到達腹主動脈和下腔靜脈處，完全暴露腸系膜上靜脈，切除膽囊，在遠端1/2處斷胃，在距腫瘤2 cm以外處斷胰，完整切除胰腺鉤突。根據患者病情情況，實施消化道重建，行胰腺斷端-空腸端側或胰腺被膜-空腸漿肌層吻合；胰體尾切除術：在麻醉成功后，患者取平臥位，常規消毒、鋪巾、貼膜，取劍突下L形切口，長約15 cm。逐層切開腹壁、入腹，于胃大彎側無血管區打開胃結腸韌帶，向胰腺尾部擴大，逐步分離，顯露胰腺各段。于胰腺頸部分離胰腺上下緣，顯露脾臟動、靜脈。于腸系膜上靜脈后方打通胰腺后緣，放置牽引帶，分離胰腺上下緣，分別縫扎、止血，銳性切斷胰腺，在斷面可見胰管并將其結扎。之后，縫閉胰腺斷面。

1.4 統計學處理 應用SPSS 23.0軟件進行統計分析。對非正態分布資料以中位數和四分位數間距表示，三組間比較采用Kruskal Wallis檢驗，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗。應用受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）評價各指標的診斷效能。采用Kaplan-Meier和Cox風險比例模型行生存分析。采用Logistic回歸分析影響術后生存的因素，檢驗標準為α=0.05。

2 結果

2.1 三組人群血清CEMIP、CA19-9和CA242水平比較 三組受試者血清CEMIP、CA19-9和CA242水平比較，差異均具有統計學意義（P均＜0.05）；胰腺癌患者血清CEMIP、CA19-9和CA242水平均顯著高于胰腺良性疾病組和健康對照組，差異均有統計學意義（P 均＜0.05，表1）。

2.2 血清CEMIP、CA19-9和CA242診斷胰腺癌的效能 CEMIP診斷胰腺癌的最大約登指數為0.471，其所對應的最佳截斷點為 0.7 ng/mL；CA19-9診斷胰腺癌的最大約登指數為0.730，其所對應的最佳截斷點為92.3 U/mL；CA242診斷胰腺癌的最大約登指數為0.580，其所對應的最佳截斷點為35.5 U/mL，而AUC聯合檢測＞AUCCA19-9＞AUCCA242＞AUCCEMIP，差異均有統計學意義（Z=3.924、Z=4.952、Z=5.502，P 均＜0.001）。聯合診斷的敏感度為89.1%，顯著高于任一指標的單獨診斷，差異有統計學意義（P均＜0.05），但聯合診斷的特異性與單項指標診斷比較，差異無統計學意義（P均＞0.05，圖 1、表 2）。

2.3 血清CEMIP、CA19-9和CA242預測胰腺癌患者1 a生存情況 本組胰腺癌患者1年末生存65例（70.7%）。血清CEMIP預測胰腺癌患者1年生存的最佳截斷點為 0.7 ng/mL，其 AUC為 0.869（0.782～0.930）；血清CA19-9預測胰腺癌患者1年生存的最佳截斷點為90.3 U/mL，其AUC為0.788（0.690～0.866）；血清CA242診斷胰腺癌患者1年生存的最佳截斷點為32.8 U/mL，其AUC為0.675（0.570～0.769，圖 2）。

表1 三組受試者血清 CEMIP、CA19-9 和 CA242 水平【M（Q1，Q3）】比較

圖1 血清CEMIP、CA19-9和CA242診斷胰腺癌的ROC曲線

圖2 血清CEMIP、CA19-9和CA242預測胰腺癌1 a生存的ROC曲線

表2 血清CEMIP、CA19-9和CA242診斷胰腺癌的效能

2.4 影響胰腺癌患者根治術后生存的因素分析 將可能影響胰腺癌患者根治術后生存的12個因素（年齡、性別、手術方式、術中失血量、ASA分級、TNM分期、腫瘤分化程度、血管侵犯、術前CEMIP水平、術前 CA19-9水平、術前CA242水平、術后化療）進行單因素分析，結果顯示腫瘤分化程度[HR=3.234（95%CI:0.898～28.731）]、血管侵犯[HR=1.817（95%CI:1.329～2.493）]、術后化療 [HR=0.503（95%CI:0.361～0.718）]、手術方式 [HR=1.375（95%CI:0.897 ～2.012）]、CEMIP ≥0.7 ng/mL [HR=27.087（95%CI:12.032～60.979）]、CA19-9≥90.3U/mL[HR=3.025（95%CI:1.187～5.436）]和 CA242≥32.8 U/mL[HR=2.987（95%CI:1.363～6.546）]均對胰腺癌患者根治術后生存有影響（P均＜0.05）；進一步行多因素分析，結果腫瘤分化程度、血管侵犯、術后化療、CEMIP≥0.7 ng/mL、CA19-9≥90.3 U/mL 和CA242≥32.8 U/mL均是影響胰腺癌患者根治術后生存的獨立危險因素（表3）。

表3 影響胰腺癌患者根治術后生存的多因素分析

3 討論

胰腺癌的發病率在國內外均呈顯著上升趨勢，且發病年齡越來越小[10，11]。盡早對胰腺癌進行診斷和評估其預后可有效改善胰腺癌患者的生存質量[12]。目前，用于可對胰腺癌的診斷和預后評估的血清腫瘤標志物較少，有價值的更少。有研究[13，14]表明胰腺癌患者血清CEMIP、CA19-9和CA242水平升高，但關于三者在胰腺癌診斷和預后評估方面的研究還較少。本研究檢測了胰腺癌患者血清CEMIP、CA19-9和CA242水平變化，并分析了它們對診斷胰腺癌和預后判斷的意義。

CEMIP又名 KIAA1199，是人體內一種由CEMIP基因編碼的蛋白質。有研究[15]顯示，胰腺癌患者血清CEMIP水平升高。本研究結果顯示，胰腺癌患者血清CEMIP水平顯著高于胰腺良性疾病組和健康對照組，提示檢測血清CEMIP水平可輔助診斷胰腺癌。CA19-9是一種糖類抗原腫瘤標志物，其在胰腺腫瘤組織中表達較高[16]。有研究[17]證實，胰腺癌患者血清CA19-9也升高，在健康胰腺組織和胰腺良性疾病組織呈低表達。本研究結果顯示胰腺癌患者血清CA19-9水平顯著高于健康對照組和胰腺良性疾病組，提示應用血清CA19-9也可以幫助診斷胰腺癌。CA242是糖脂類抗原，主要在胰腺和結腸惡性腫瘤中表達[18]。胰腺癌患者血清CA242水平升高，尤其在胰頭癌患者，其水平更高[19，20]。本研究結果顯示胰腺癌患者血清CA242水平顯著高于胰腺良性疾病組和健康對照組，具有統計學差異，提示血清CA242也可以用于診斷胰腺癌。本研究應用血清CEMIP、CA19-9和CA242水平診斷胰腺癌，應用ROC曲線評價其診斷價值，結果顯示聯合應用血清CA19-9、CA242和CEMIP診斷胰腺癌的AUC為0.966，顯著高于單項指標診斷。血清CA19-9、CA242和CEMIP聯合診斷的敏感度為89.1%，顯著高于各項指標的單獨診斷，且差異有統計學意義，但聯合診斷的特異性與單項指標診斷比較，差異不具有統計學意義，這也是需要進一步研究的問題。聯合應用血清CEMIP、CA19-9和CA242水平，即同時達到各單項指標診斷的截斷點才能診斷，可能提高診斷胰腺癌的特異性。目前，國內暫時還沒有關于應用血清CEMIP、CA19-9和CA242水平預測胰腺癌根治術后患者生存的研究。我們應用血清CEMIP、CA19-9和CA242水平預測了胰腺癌根治術后患者的生存情況，結果表明血清CEMIP和CA19-9水平對胰腺癌根治術后患者生存的評估價值較高，而血清CA242的價值相對較低。進一步行生存分析，結果表明腫瘤分化程度、血管侵犯、術后化療、血清 CEMIP≥0.7 ng/mL、CA19-9≥90.3 U/mL和CA242≥32.8 U/mL均是影響胰腺癌患者根治術后生存的獨立危險因素。

綜上所述，胰腺癌患者血清CEMIP、CA19-9、CA242水平對胰腺癌患者診斷和預后評估具有一定的參考價值。聯合檢測有可能提高診斷胰腺癌的特異性，但可能降低了診斷的靈敏性。本研究樣本量偏少，結果可能存在一定的偏差，下一步將擴大樣本量，進行多中心研究，以進一步闡明應用血清CEMIP、CA19-9和CA242水平在胰腺癌患者診療和預后評估中的價值。