重視非酒精性脂肪性肝病并發的骨質疏松和肌少癥

曾民德

骨骼和骨骼肌的解剖結構與生理功能有緊密關聯。肌收縮是相連骨最大負重來源，而骨組織強度是由其負重決定的。肝臟、骨骼和骨骼肌所產生的細胞因子影響著彼此間代謝功能。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與骨質疏松(OP)及肌少癥(SP)之間存在著共同的發病機制。近來認為，它們相互間呈因果關聯可促使臨床結局惡化，應引起高度關注[1-2]。

一、OP與SP的定義及其檢測

(一)OP OP為成骨細胞骨形成與破骨細胞骨吸收失衡，表現為骨密度和骨質量降低、骨微結構破壞、骨脆性增加及骨折風險增高。診斷金標準為雙能量X線吸收(DXA)測定骨礦質密度(BMD)，與同性別健康成人比較，BMD<-2.5 SD診斷為OP。超聲定量BMD、CT顯示骨結構、MRI顯示骨髓脂肪組織(MAT)增加等是輔助評估手段。生化評估指標包括血清鈣、磷、堿性磷酸酶、尿鈣/肌酐比值、鐵蛋白、維生素D(VD)、降鈣素、甲狀旁腺激素(PTH)、骨鈣蛋白(OC)、骨橋蛋白(OPN)、骨硬素(Sclerostin)、骨保護素(OPG)、Dickkopf相關蛋白1(DKD-1)、Kappaβ因子激活物受體的可溶性配體(RANKL)、鳶尼素(Irisin)、I型膠原N端前肽(PINP)、I型膠原C端肽交聯(S-CTX)等[3-4]。

(二)SP SP為骨骼肌合成/分解代謝失調，表現為系統性骨骼肌質量、強度及其功能丟失。DXA或生物阻抗分析(BIA)測定附肢骨骼肌肉質量(ASM)、骨骼肌肉質量指數(SMI)，與同性別參照人群均值比較，ASM<2 SD或SMI<1 SD診斷為SP。ASM/BMI比值作為肌少癥指數(SI)，其截斷值男性≤37,女性≤28。肌功能下降常用手臂握力下降及6 min步行距離(6MWT)<250 M評判，肌脂質積聚也是肌功能下降評估參數。SP的生化指標包括VD及VK、轉氨酶、GGT、CRP、支鏈氨基酸(BCAA)、血氨、血尿酸、晚期糖化終末產物(AGE)、短鏈脂肪酸(SCFA)、Perilipin2、生長激素(GH)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、FetuinA、FGF21、Myostatin(MSTN)、Irisin、肌酸激酶、肌酸磷酸激酶等[5-8]。

二、NAFLD并發OP和SP的患病率

(一)OP/SP流行病學調查 OP/SP的患病率增加有明顯的年齡/性別依賴性特點。骨骼與骨骼肌生長類似，45～50歲達到一生最高峰，此后逐漸減少，女性絕經后減少加快。肌質量每年減少約1%～2%，60歲后每年減少3%。無論男性或女性，80歲左右就可能有超過30%的人會罹患OP與SP[2]。目前我國50歲以上人群OP患病率女性為20.7%，男性為14.4%。預計到2050年OP患病人數將超過2億人口[9]。

(二)NAFLD并發OP的患病率 Chen 等[9]對4 318例NAFLD與17 272例無NAFLD對照隨訪10年發現，NAFLD發生OP的相對風險比值(HR)較對照組增高為1.35，≥65歲與<65歲相比HR增高為3.37，男性與女性相比HR增高為4.18。Ahn等[11]研究脂肪肝指數(FLI)與BMD的關聯，發現男性50歲以上者腰椎、髖骨、股骨頸和整體BMD與FLI呈負相關，但女性不存在FLI與BMD負相關現象。Kim等[12]報道，NAFLD有纖維化(LS>7 Kpa)者OP患病率為25%，而無纖維化者則為11.9%。Chen等[9]報道，對938例絕經后NAFLD研究發現，OP患病率為26%，代謝綜合征(MS)患病率為24.7%，中、重度NAFLD(SNAFLD)聯合MS對OP產生明顯影響，相互作用的相對額外風險(RERI)為2.5，歸屬比(AP)為0.45，協同指數(SI)為2.2，提示SNAFLD和MS是OP發生的獨立危險因素。

(三)NAFLD并發SP的患病率 Hashimoto等[13]報道，有糖尿病(DM)的NAFLD與對照組比較，脂肪肝衰減參數(Cap)與SMI負相關僅見于男性，未見于女性。Koo等[14]對309例NAFLD研究發現，無NAFLD與NAFL、NASH的SP患病率分別為8.7%、17.9%及35%，纖維化(≥F2)者SP患病率為46%，而無明顯纖維化者則為25%。Petta等[15]對225例NAFLD的研究也表明，無纖維化者SP患病率為22%，而≥F3的纖維化者則為67%。終末期肝病(ESLD)者60%以上存在SP。

三、NAFLD并發OP/SP的臨床后果

OP為繼心血管疾病(CVD)、腫瘤及DM之后的全球第四位多發性疾病，NAFLD為全球第一大肝病。SP可促使NAFLD發生風險增加2.3～3.3倍，NASH發生風險增加2.5倍，纖維化發生風險增加2倍[16]。NAFLD并發OP/SP進一步擴大NAFLD為一種系統性疾病的內涵。患者出現生活質量下降、住院治療增多、ESLD并發癥增多、病死率增高、喪失肝移植指征并增加移植后死亡率，CVD及全國死亡率增高[17]、校正傷殘后壽命年降低等不良后果。

OP/SP引起的跌倒和骨折是兩個很有臨床意義的表現。跌倒誘致傷殘和腦卒中，并促使發生OP/SP相關性骨折。過去20年，OP/SP相關性骨折引起的死亡率增加2倍[3]，男性NAFLD的OP性骨折風險性即使校正年齡后仍增加2.5倍，而女性OP性骨折風險增高主要見于伴有MS/DM者[18]。

四、NAFLD并發OP/SP的發病機制

(一) 共同發病機制

1. 共享調控基因：FAM210A是對骨細胞和骨骼肌細胞代謝調控的關鍵共享基因，該基因缺失誘致OP/SP一起發生[2]。

2. 細胞衰老： 衰老是細胞應激反應，使細胞周期不可逆性從G1到S期減弱。氧化應激、蛋白質糖化及脂毒性等可誘致肝臟、骨骼及肌細胞衰老，釋放衰老相關分泌表型(SASP)，包括促炎/趨化因子及基質降解酶等，只要有10%～15%的衰老細胞量就可誘致組織功能障礙[19]。

3. 體力活動(PA)少：降低能量底物可利用性，細胞增生減少。Irisin是一種肌細胞因子，也可由肝臟和脂肪組織分泌，其介導骨和肌肉對PA的代謝對話，PA使血漿Irisin水平提高。NAFLD患者本已存在低水平Irisin，PA少進一步降低其水平，削弱肌蛋白合成，并抑制成骨細胞增生和分化[1，20]。

4. VD缺乏：VD是類固醇衍生物，其受體(VDR)表達于全身多種器官，除調節鈣磷代謝外，還有免疫調節、激素分泌、細胞增生/分化的調節功能。VD缺乏誘致肌組成改變伴體積縮小，骨形成減少伴骨吸收增加[1，4，20]。

5. SCFA降低：腸道菌群改變，不能將復雜食物大分子轉化為可吸收營養物如SCFA,SCFA降低影響線粒體能量代謝，降低胰島素敏感性，促使骨骼和肌穩態失調[8]。

6. 胰島素抵抗(IR)：誘致肌蛋白合成減少而分解增加、成骨細胞增生/分化減少、膠原合成增加[1，3，20]。

7. 慢性炎癥：TNFα/NFκB可能是介導炎癥性OP/SP進程的主要通路。炎癥誘致肌細胞凋亡，合成代謝障礙，肌纖維氧化能力減弱和脂肪細胞轉化增多；炎癥誘致骨吸收增加及骨更新障礙，并誘致OPG及OC水平降低。OC由成骨細胞產生介導骨與骨骼肌對話，肌肉的OC信號調節糖脂代謝，OC的降低對OP/SP的發生都有影響[1，3，20]。

8. GH/IGF-1軸：血中IGF-1水平80%來自GH誘致肝產生，而IGF-1是GH活性主要介導物。NAFLD患者GH和IGF-1水平均降低，GH/IGF-1軸的抑制誘致細胞衰老，內質網應激(ERS)、促炎/促凝血/促纖維化介質增多，誘致成骨細胞生長受抑，肌纖維減少和肌力減退[1，3，5]。

(二) NAFLD并發OP的其他相關機制

1.骨形成低 (1)骨硬素增高/DKK-1下降：這兩種骨細胞因子通過對Wnt/β-catenin信號通路調節影響骨形成；(2)瘦素增高/脂聯素下降：骨細胞增生和礦質化障礙；(3)Fetuin A降低：骨組織可溶性膠體礦質蛋白復合物形成減少影響骨形成[3]。

2.骨吸收增加 (1)OPN增高：OPN為分泌型磷酸蛋白1(SPP1)，由肝細胞、骨細胞和炎癥細胞產生，NASH時其水平增高可刺激破骨細胞移行及基質纖維化；(2)OPG/RANK/RANKL軸：OPG為糖蛋白，在肝和破骨細胞等組織表達，有調節免疫與代謝、維持骨穩態的作用；RANK屬TNF受體超家族成員，可介導激活破骨細胞生成的信號，其配體RANKL在破骨細胞和基質細胞表面表達，OPG與RANKL結合可抑制RANK/RANKL相互作用，從而抑制破骨細胞活性，NASH時OPG/RANKL比值降低促進破骨細胞活性[3-4]。

3.骨基質蛋白改變 (1)基因多態性：VDR基因、I型膠原AI基因、IGF-1基因等多態性誘致基質易感性改變；(2)性腺功能低下誘致基質合成缺陷；(3)低VK可改變OC活性，誘致基質代謝紊亂；(4)基質膠原蛋白增多：SASP、SCFA、TNF受體相關因子(TRAF)、骨硬素、OPN等均起促進作用；(5)MAT的增加影響骨能量代謝和骨更新[3]。

(三) NAFLD并發SP的其他相關機制

1.快肌纖維向慢肌纖維轉化[27]SP的肌纖維減少中快肌纖維減少更明顯，快肌纖維向慢肌纖維轉化使肌力日趨降低。慢肌纖維為低疲勞性，氧化能力較高，ATP產生以脂肪酸為底物；快肌纖維則為快疲勞性，肌收縮力與收縮速度高，氧化能力低，ATP產生以葡萄糖為底物。肌纖維型轉化常發生于肥胖和DM者，過氧化物酶增殖體激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)作為輔調節物，與PPARs、雌激素受體、甲狀腺受體、孤獨受體相互作用，可促使快肌纖維轉為慢肌纖維。

2.肌穩態失調 (1)肌生長及自我修復失調：ERS誘致起正性調節物作用的胰島素和IGF-1活性下降；而起負性調節物作用的MSTN、血管生長素樣蛋白4(ANGPTL4)、FGF21、棕櫚酰酯、FetuinA、肝細胞衍生纖維蛋白原相關蛋白1(HPS1)等增高，其中MSTN最具代表性，它是蛋白質合成和再生抑制物，還可通過增加泛素蛋白酶和自噬介導蛋白分解；(2)IR誘致餐后外周血管擴張反應缺陷，影響代謝底物輸送；[8](3)肌蛋白合成/降解失衡：精氨酸和BCAA缺乏誘致合成減少；而自噬、缺氧誘導因子1(H1F1)、Perilipin 2、AGEs、血氨和尿酸增高等可誘致蛋白分解增加[5,7]。

五、防治策略

(一)生活方式干預和預防措施 避免酒精、果糖攝入過多和西方式飲食結構，因它們可誘致系統性慢性低度炎癥。低鈉血癥可促進骨折風險增加，但高鹽飲食可誘致IL-17產生[18]。蛋白質攝入應維持每日1.3 g/kg體質量[9]，血漿VD水平不低于30 ng/mL。多暴露陽光和運動，由于患者缺乏PA能力，應指導合適運動類型并注意其安全性。應提防長期服用糖皮質激素、腫瘤化療藥、抗癲癇藥及抗病毒藥阿德福韋酯等可能誘發OP。

(二)藥物治療 (1)OP：酌情應用鈣劑、VD3、VK、降鈣素、抑制RANKL結合的單克隆抗體狄諾塞麥、抑制骨硬素的單克隆抗體羅莫素珠、抑制破骨細胞活性的雙膦酸鹽、促進骨形成的重組PTH(特立帕肽)、選擇性雌激素受體調節劑雷諾昔酚、抗衰老細胞組合劑(Senolytic，達沙替尼聯合槲皮素)等藥物[21]。雙膦酸鹽為FDA批準的一線藥物，就其對骨親和力相比較，唑來膦酸>阿侖膦酸鈉>伊班膦酸鹽>利塞膦酸鹽，長期服用雙膦酸鹽可出現胃腸道不良反應和肝腎毒性等，需減量或停用。(2)SP：補充VD、BCAA、β羥β甲基丁酸(HMB)及HMB聯合VD復合物。對無法耐受抗阻功能鍛煉的老年人可酌情應用睪酮及IGF-1補充治療，以促進蛋白質合成，對有高氨血癥和高尿酸血癥者也應相應處理，以減少蛋白質分解代謝[6-7]。目前正在研發的有MSTN拮抗劑、mTOR1抑制劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARMS)及鈣神經素(Calcineurin)等，以增加肌量及收縮功能。

六、結語和展望

NAFLD與OP/SP之間存在著重疊、相加及協同效應的關聯，這種關聯已構成“悄無聲息的流行病”威脅。這超出了我們對現有的NAFLD病理生理學認識范疇。特別是目前采用的OP/SP診斷金標準和動態監測手段在臨床實踐中有一定的困難，極需提高認知度，加強多學科協作，并制定相應的臨床實踐指南。其中防治跌倒及骨折已成為當今醫學界乃至全社會面臨的巨大挑戰，不能回避。美國已提出預防跌倒的醫學模式及流程擴大策略(STRIDE)，強調在個體中找到最需要優先考慮的高危因素實施干預。期望我國也能在此領域有所作為，致力將其加入“健康中國2030”的總體行動中去。