膽囊結石合并非酒精性脂肪性肝病的機制研究進展

牛浪 劉文章 曹鵬輝 高峰

膽囊結石病(GSD)是肝膽外科常見疾病.有調研結果表明，我國部分地區人群GSD患病率約為4.2%～22.87%,男女患病率比例約為1:1.17～1.34[1-2].近年來發病率呈逐年上升的趨勢。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被認為是代謝綜合征(MetS)的結果；有學者發現NAFLD和GSD通常共存[3]并且具有相似的相關風險因子，包括胰島素抵抗、MetS、脂質異常和2型糖尿病。近年來胰島素抵抗也被認為是NAFLD和膽固醇結石的關鍵特征[4-5]。NAFLD正成為導致肝硬化的常見原因，但對于這種常見病癥沒有規定的治療方法，現有部分人認為減輕體質量可能會逆轉病情。本文通過對近年來膽囊結石合并NAFLD的研究進行綜述，旨在對GSD合并NAFLD患者的診治起到一定的指導作用。

一、GSD與NAFLD

在亞洲最近的一項大規模縱向隊列研究中，NAFLD被認為是GSD發展的獨立危險因素，特別是在女性中[6]。還有報道發現，MetS常由空腹血糖升高或T2DM增加、高甘油三酯血癥、低HDL血癥、腰圍增加和高血壓決定[7]，并且是GSD的獨立危險因素[8]。Francazani等[9]通過對524例經活檢證實NAFLD的意大利患者研究發現，GSD合并NAFLD患病率顯著高于單純NAFLD患者(P<0.01)。以上研究表明，現有大量數據支持GSD與NAFLD有著密切的關系。

二、GSD合并NAFLD的機制

GSD和NAFLD之間關聯的病理生理學非常復雜且目前仍不完全清楚，但有以下幾個方面的因素被認為具有相關性且關系復雜。

(一)胰島素抵抗 目前研究證實，胰島素抵抗不僅是NAFLD發展和進展中的關鍵因素[10]，而且被指定為膽固醇膽結石形成的關鍵性決定因素[4]；胰島素抵抗和GSD之間的發展也不僅僅是單向關系，因為一些證據表明膽囊功能障礙也可能引發或加重易感個體的胰島素抵抗[11]。在膽汁形成中的法尼酯X受體(FXR)能夠增加胰島β受體的敏感性并抑制胰島素的分泌，瘦素基金缺陷型ob/ob小鼠經FXR受體激動劑GW4064處理后能降低血清胰島素及增加糖耐受量[12]。但除肝臟胰島素抵抗外，外周或全身胰島素抵抗也可影響膽結石的形成；因為GSD患者幾乎全部具有全身性胰島素抵抗[13]，因此，我們可認為這是在NAFLD的背景下獨立地促成GSD。

(二)脂代謝紊亂 肝臟X受體(LXR)是肝臟脂肪形成過程中的關鍵因素；NAFLD患者肝細胞中胰島素信號傳導途徑的脂肪分支過度激活，使肝脂肪變性增加而間接地促進了致死性脂肪生成[14]。此外免疫膽固醇可直接有效地增加從頭脂肪酸的合成和膽固醇酯化率，從而促進膽結石和脂肪肝的生成。Uppal等[15]根據以上理論，用實驗證明了LXR以LDL受體依賴性的方式促進小鼠飲食誘導的結石形成，并且LXR和ABCG5 /G8的mRNA水平在一組非肥胖GSD患者中增加。FXR是GSD與NAFLD病理生理學的其他關鍵轉錄因子，缺乏FXR一方面在高脂飲食后容易發生脂肪肝，另一方面，膽汁中膽固醇結晶更易沉淀形成結石。FXR功能失調可能促進GD和NAFLD的發生，其機制可能對這兩種疾病的治療效果都很重要[16-17]。

(三)膽囊功能異常和腸肝循環異常 膽囊功能異常調節打亂了膽汁酸液日常循環的功能并且增加了每天進入肝臟的腸肝循環的量。膽汁酸通過活化的成核細胞膜受體如FXR和TGR5調節膽汁酸[18]，膽汁酸以FXR依賴性方式誘導腸細胞中成纖維細胞生長因子(FGF)15/19(FGF15，小鼠直向同源物;FGF19，人直向同源物)的合成和釋放；這種激素通過轉錄機制降低CYP7A1進入門靜脈循環并減少肝膽汁酸合成。值得注意的是，FGF19是由人類膽囊上皮細胞產生的，在GSD患者中的FGF19水平會降低[19]。此外，FGF15/19的產生能顯著增加NAFLD的患病率，因此，功能失調的膽囊FGF15/19調節異常可促進GSD合并NAFLD的進一步發展。另外，腸肝循環中的膽汁酸依賴性信號通路由TGR5介導[20]，NAFLD中棕色脂肪組織中的膽汁酸可能降低TGR5的活化，減少脂肪酸的氧化，增加脂肪酸的利用率，從而有利于NAFLD肝臟甘油三酯積累。當然，上述途徑也同樣為在生物學上膽囊切除術后膽囊功能喪失提供了甘油三酯積累的合理性。

三、總結

GSD合并NAFLD的患者目前治療首選腹腔鏡下膽囊切除術，但上文已說明切除膽囊同樣會加劇NAFLD病情的發展。因此對GSD合并NAFLD的發病機制進行深入研究，尤其是胰島素抵抗的中心作用和兩種疾病中FMR調節途徑的重要性開啟了使用胰島素增敏劑和/或FXR激動劑治療干預的可能性，以及最近關于膽汁酸內分泌作用的信息以及膽囊可能通過分泌FGF19影響胰島素信號傳導的觀察提供了構建將來干預及治療這兩種病癥假設的框架。