SMILE手術來源的角膜基質透鏡的臨床研究進展

馮 蕊，蔣林志，曾 靜

0引言

飛秒激光小切口角膜基質透鏡取出術(small incision lenticule extraction，SMILE)是利用飛秒激光治療近視的新型微創角膜屈光手術，在角膜內完成兩次脈沖掃描，制作出角膜基質透鏡從小切口取出。最早的飛秒激光基質透鏡取出術(FLEx術)見于2008年[1]，隨著手術方式不斷改良，SMILE手術逐漸取代FLEx術。Sekundo等[2]首次對SMILE手術前后行臨床對比，認為SMILE手術是一種患者滿意度高、治療效果好的近視矯正方法。同時，SMILE手術在術后眼表情況、生物力學、角膜波前像差方面有其優勢[3-5]。隨著SMILE手術的普及，大量國內外文獻報道，SMILE手術來源的角膜基質透鏡作為一種良好的生物材料可以用來修補角膜潰瘍和穿孔，治療遠視、老視、圓錐角膜等眼科疾病。尤其對于發展中國家，由于捐贈角膜的巨大經濟成本導致的角膜供體嚴重缺乏。因此，角膜基質透鏡的潛在價值和臨床適用領域不斷擴展，成為眼科疾病治療的研究熱點，但現有大部分文獻僅針對某種眼科疾病介紹角膜基質透鏡的治療效果，較少有文獻對其臨床應用進行完整而全面的闡述。本文即針對SMILE手術來源的角膜基質透鏡在眼科領域中的臨床研究進展進行綜述，提供眼科疾病治療的新思路。

1角膜基質透鏡移植治療角膜穿孔和潰瘍

角膜病是我國主要致盲性眼病之一。角膜潰瘍與穿孔若不迅速處理，會引起眼內感染和失明。目前的治療方式主要有角膜接觸鏡、結膜瓣遮蓋、羊膜移植和角膜移植術，而角膜移植術是治療嚴重角膜疾病和眼表疾病的有效手術方式[6]。我國角膜致盲患者每年新增20萬人，而每年僅約1萬人能通過角膜移植手術復明。供體材料的嚴重缺乏阻礙了治療的進程，嚴重限制我國復明性角膜移植手術的開展[7]。SMILE手術來源的角膜基質透鏡移植將在一定程度上緩解該問題。

1.1直接縫合角膜基質透鏡修補角膜潰瘍和穿孔Wu等[8]用中心厚度>100μm的角膜基質透鏡對6例角膜穿孔患者行直接縫合修補，隨訪未見感染、復發或穿孔跡象。此后，Jiang等[9]對14例角膜潰瘍和6例角膜穿孔患者依據殘余角膜厚度行單層或多層角膜基質透鏡移植，術后眼球完整性好，視力提高。該研究指出：(1)角膜基質透鏡移植除可修補角膜潰瘍與穿孔，還可減輕炎癥反應。但該研究只在裂隙燈下進行直觀對比，并無量化指標，未從細胞和分子水平進行研究與論證，仍需要進一步討論。(2)3例患者術后3mo因殘余角膜厚度<250μm再次手術，隨訪未見特殊，說明該手術方式具有可重復性。(3)該研究認為再次手術與是否為炎癥性或免疫性角膜潰瘍和穿孔無明顯相關性。這與薛春燕等[10]看法不同，后者認為非感染性角膜穿孔愈合時間相對短，而真菌感染患者愈合時間長，甚至需要更換角膜板層植片。因此，炎癥性與非炎癥性的角膜潰瘍和穿孔行角膜基質透鏡移植后的臨床預后是否具有統計學差異有待進一步討論。

單片角膜基質透鏡由于中央厚、周邊薄，應用范圍受到局限。因此，高穎等[11]嘗試更改植片形狀，將-80℃冰凍保存的角膜基質透鏡疊加縫合后治療Terrien邊緣角膜變性和Mooren角膜潰瘍，預后良好。綜上，角膜基質透鏡通過直接縫合修補角膜穿孔和潰瘍安全有效，但需注意：(1)細菌和真菌角膜潰瘍與穿孔，術前需聯合有效抗菌藥物。郝曉鳳等[12]利用角膜基質透鏡直接移植，術后無1例重新移植，認為與長期有效的抗菌治療方案有關。(2)移植前應充分清除壞死角膜組織和角膜血管翳，術中注意避開視軸，防止出現角膜瘢痕，減少術后散光。(3)術前使用OCT評估角膜病變的深度和范圍，在角膜潰瘍或穿孔較深時使用多片透鏡提高成功率[9]。(4)術中操作防止穿孔，如出現穿孔，可考慮行周邊虹膜切除術防止術后并發癥。部分真菌性角膜潰瘍易出現虹膜與角膜穿孔處術后黏連導致術后房角關閉，要充分考慮該情況，適當采取預防措施[10-11]。

1.2纖維蛋白膠粘合角膜基質透鏡修補角膜潰瘍和穿孔角膜基質透鏡直接縫合移植簡單易行，但Bhandari等[13]提出縫線會導致術后不規則散光，延長手術時間及增加患者不適感，故僅用纖維蛋白膠粘合角膜基質透鏡修補穿孔，與Wu等[8]研究對比，所需上皮化時間更短，術后矯正視力更佳，但不排除與選擇病例感染程度輕、穿孔范圍小有關。Abd Elaziz等[14]也認為纖維蛋白膠粘合的角膜基質透鏡不支持超過2mm的大穿孔。因此，該手術方式僅適合中央小穿孔或角膜缺損小的患者行臨時治療，穿孔范圍較大時可能存在粘合不穩固或不均勻而影響術后視力。

對于角膜穿孔直徑大、潰瘍浸潤的患者，纖維蛋白膠粘合后再縫合可避免術中因房水滲出導致各層基質透鏡的分離。國內薛春燕等[10]用纖維蛋白膠將3～4片角膜基質透鏡粘合成直徑6.0～6.5mm，中央厚度300～400μm的角膜基質板層材料用于5例角膜潰瘍穿孔患者的緊急修補，預后良好。但該種手術存在局限性：(1)多層厚度不均的透鏡疊合，板層纖維排列紊亂，在炎癥反應明顯的感染性角膜潰瘍中呈血管瘢痕性愈合，透明度差，可治療性修復，但中央部穿孔還需后期光學性角膜移植。(2)理論上角膜基質透鏡經過疊合可用于直徑<6.0mm的角膜潰瘍和穿孔修補，但透鏡中央厚、周邊薄，建議修復角膜缺損的直徑盡量小于5.5mm。

1.3角膜基質透鏡聯合羊膜移植治療角膜潰瘍和穿孔羊膜中有大量生長因子和細胞因子，對治療角膜感染和抑制新生血管化有效，且羊膜中所含的細胞因子可減輕真菌性角膜潰瘍患者的眼痛癥狀[15-16]。國內，李世洋等[17]用角膜基質透鏡聯合羊膜移植治療1例熱燒傷所致的角膜潰瘍。國外Abd Elaziz等[14]也認為單純使用角膜基質透鏡修補角膜穿孔和潰瘍效果差，但聯合羊膜移植后可取得較好的臨床效果，最大可對3.1mm×3.4mm的角膜缺損進行修補。

真菌性角膜潰瘍目前采用藥物和手術治療，治療效果差，常出現角膜穿孔，需行眼球摘除術。劉嫻[18]對藥物治療1mo無效的真菌性角膜潰瘍14例采用角膜基質透鏡聯合羊膜移植術，輔抗真菌治療，術后僅1例角膜基質透鏡植片溶解行再次移植。術者認為病變達角膜1/2～2/3深度，直徑不大于6mm，可行羊膜聯合角膜基質透鏡移植，若羊膜溶解時間短于1wk，往往提示手術失敗的可能；若病變已侵及角膜后彈力層或已有嚴重內皮炎癥，須選擇穿透性角膜移植。

2治療遠視

遠視治療是屈光手術難題，角膜基質透鏡的植入為遠視矯治提供了新選擇。周躍華等[19]對1例1眼近視和1眼遠視的患者行同期自體角膜基質透鏡植入術，術后遠近視力明顯提高，眼壓和角膜生物力學等指標無明顯改變。Sun等[20]對5例自體角膜基質透鏡移植隨訪1a，等效球鏡度數未見明顯回退。然而，大部分遠視患者需行異體角膜基質透鏡植入來矯正遠視。國外Pradhan等[21]2013年報道第1例SMILE手術來源的異體角膜基質透鏡植入矯正先天性白內障術后1200°遠視，手術采用屈光度數為+10.50D，光學區5.75mm，厚度127μm的基質透鏡，隨訪1a，角膜植片透明，球鏡度數減少5.25D，角膜中央厚度增加121μm。但該手術只達到50%的預期矯正，研究者考慮可能是因為角膜后表面的改變和上皮重塑。而國內周躍華等[22]用SMILE手術制作囊袋，同期供體行FLEx術取出與受體眼遠視度數匹配的角膜基質透鏡移植取得良好的臨床效果。張晶等[23]在此基礎上對全飛秒角膜基質透鏡植入術矯治中高度遠視患者行1a隨訪，認為該手術方式安全、有效，預測性好。

上述手術均需供體受體同期移植，適用范圍受局限。Ganesh等[24]將SMILE術后冷凍保存平均約96d的透鏡用于8個遠視和1個無晶狀體眼移植，表明低溫儲存不同時間的角膜基質透鏡移植后在術后高階像差、角膜內皮計數和術后眼表情況上并無統計學差異，是安全有效治療遠視的方法。該研究認為遠視屈光預測性可達準確，而Pradhan等[21]術后屈光度數不穩定可能與制作囊袋的技術差異、基質透鏡的直徑大小有關。而且該作者提出術中用飛秒激光做的囊袋深度最好為160μm，若屈光結果不穩定，可有足夠厚度行手術補救。

角膜基質透鏡為膠原纖維組織，植入囊袋后出現排異和感染的概率小，無需縫合也不會破壞原角膜基質層神經纖維，減少并發癥，具有可逆性。但要將其作為治療遠視的有效手段，如何提高屈光可預測性，同時矯正散光以達到正視是有待解決的問題。

3治療圓錐角膜

圓錐角膜是一種雙側性、進行性，伴角膜基質變薄、擴張、前凸和視力下降的病理改變。目前治療方式有：角膜接觸鏡、角膜移植術、飛秒激光聯合的穿透性角膜移植術/深板層角膜移植術(PK/DALK)、角膜基質內環植入術以及角膜膠原交聯術[25]。

3.1聯合角膜交聯技術治療圓錐角膜雖然目前治療方式多樣，但并不能阻止病情進展，角膜膠原交聯術(corneal collagen cross-linking，CXL)即使用紫外線照射聯合核黃素治療，是目前有效阻止圓錐角膜進展的方法[26]。但有研究認為行該手術角膜厚度必須大于400μm，以防止核黃素和紫外線損傷角膜內皮細胞或晶狀體，這限制了薄角膜的圓錐角膜治療[27]。Sachdev等[28]將SMILE術獲得的角膜基質透鏡置于去上皮的宿主角膜上，使角膜基質厚度超過400μm后行即可行CXL。然而，該手術雖然對阻止圓錐角膜進展有效，但單獨使用該技術，視覺功能沒有明顯提高，還需其他屈光手術輔助[29]。Ganesh等[30]首次使用低溫保存的SMILE來源的角膜基質透鏡對圓錐角膜患者行角膜基質透鏡移植并聯合快速角膜膠原交聯術，術后透鏡位置穩定，角膜形狀改善，裸眼和最佳矯正視力提高。目前技術仍處于起步階段，尤其是聯合快速角膜膠原交聯術時，需更長的隨訪時間來評估該手術方式在角膜調節和維持、移植排斥反應等方面的問題。

3.2直接移植治療圓錐角膜Lazaridis等[31]用角膜基質透鏡移植治療1例LASIK術后遠視和高散光，取得良好臨床預后。Jadidi等[32]首次對使用SMILE術來源的角膜基質透鏡依據圓錐角膜的類型直接移植后，對其角膜規則性、穩定性、屈光結果進行研究，術后隨訪1a視力可，未見并發癥。但研究者認為圓錐角膜疾病是進行性的，尚不清楚這項技術能否有效控制疾病進展。若將該手術聯合角膜交聯術能否在阻止角膜擴張和改善預后有更好效果，還需進一步的臨床試驗、病例系列分析和長期隨訪。

4其他應用

目前老視治療方式主要有角膜手術，如激光消融術、傳導性角膜成形術、角膜鑲嵌術、晶狀體手術、鞏膜手術等[33]。角膜鑲嵌術近年來應用廣泛，但現有鑲嵌材料多數是合成材料，可能出現角膜內沉積、角膜混濁、上皮周圍型混濁以及與視覺相關的并發癥[34]。Jacob等[35]對4例老視患者行角膜基質透鏡移植提高屈光力，隨訪6mo透鏡位置良好，遠近視力恢復可，患者滿意度高，說明角膜基質透鏡移植治療老視是可行的。

翼狀胬肉的手術方式包括翼狀胬肉切除術、聯合結膜移植術、聯合羊膜移植術和板層角膜移植術，但復發性翼狀胬肉仍是一個難題，手術可能導致角膜變薄和廣泛瘢痕，使角膜穿孔而威脅視力。Pant等[36]首次報道使用SMILE術獲得的角膜基質透鏡聯合羊膜治療周邊角膜厚度僅0.27mm的復發性翼狀胬肉，隨訪8mo未見復發和排斥，角膜厚度也保持穩定。因此，對于多次手術的薄角膜和瘢痕化角膜，材料有限不能行板層角膜移植術時，角膜基質透鏡可用于治療復發性翼狀胬肉。

角膜基質透鏡作為補片，生物相容性佳，經濟易獲得。Song等[37]用角膜基質透鏡覆蓋1例由于粘連嚴重、無法行結膜瓣遮蓋術的大泡性角膜病變患者，術后隨訪3mo，患者術眼穩定，癥狀減輕，植片未出現移位和溶解。與此同時，該研究還報道了1例用角膜基質透鏡作為補片對青光眼植入閥術后暴露的引流閥進行覆蓋。角膜植片覆蓋對于降低引流閥暴露率和減小并發癥具有良好的遠期療效[38]。但角膜植片供體有限，使用易獲取的角膜基質透鏡可取得同樣的臨床效果和預后，對于較大范圍的修補，可聯合羊膜移植。

角膜擴張是LASIK術后罕見但嚴重的并發癥，術后角膜基質層變薄導致角膜生物力學強度的降低被認為與該疾病發生密切相關。Jiang等[39]首次報告將SMILE術獲得的角膜基質透鏡植入LASIK皮瓣與基質層間后恢復皮瓣，該研究表明角膜基質透鏡直接移植治療角膜擴張是一種安全有效的替代手術方法，尤其對于角膜厚度小于400μm嚴重病例，必要時可使用多片透鏡治療。另外，該作者提出可以聯合角膜交聯術，提高角膜的生物力學強度，降低繼續擴張的風險。

5總結

綜上，SMILE手術來源的角膜基質透鏡為治療角膜潰瘍和穿孔、遠視、老視和圓錐角膜等眼科疾病提供了新思路和途徑。但目前臨床研究病例少、時間短，還存在一些問題需要探究：(1)如何規范化、流程化地長時間保存細胞結構與活力。國外Angunawela等[40]和Mohamed-Noriega等[41]認為冷凍儲存的角膜基質透鏡具有移植可行性。國內Liu等[42]認為角膜基質透鏡至少在48h內，4℃或室溫下貯藏是可行的。(2)SMILE手術來源的角膜基質透鏡厚度由接受手術的患者屈光狀態決定，這就限制了部分角膜基質透鏡的利用，Damgaard等[43]對基質透鏡行激光消融來重塑和定制，以實現個性化和高利用率的移植，未來研究可能會側重于這一點，如使用角膜地形圖引導精準植入，通過合適的軸位標記矯正散光達正視。(3)角膜基質透鏡植入術后會出現角膜上皮重塑，導致屈光力改變，如何提高植入后的遠期療效，包括遠期屈光力預測、角膜生物力學性能和生物相容性有待討論。(4)異種角膜基質透鏡移植的可能性。目前僅有動物實驗表明，甘油脫水的異種基質透鏡移植與宿主有良好生物相容性，具有可調節和可逆的潛力[44]。