早期無創正壓通氣對重癥急性胰腺炎合并肺損傷的保護作用機制

楊雍 呂汝琦 劉丹

摘要：重癥急性胰腺炎（SAP）所致急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是SAP早期死亡的主要原因，是肺外型 ARDS 的典型代表，已有研究證實早期無創正壓通氣對 SAP所致 ARDS是一種行之有效治療方法。本文主要就早期無創正壓通氣對重癥急性胰腺炎合并肺損傷的保護作用及其作用機制研究情況進行綜述，為早期無創正壓通氣用于重癥急性胰腺炎合并肺損傷治療提供依據。

關鍵詞：重癥急性胰腺炎;早期;無創正壓通氣;急性肺損傷

中圖分類號：R576? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.018

文章編號：1006-1959（2019）03-0055-03

Abstract：Acute lung injury （ALI）/acute respiratory distress syndrome （ARDS） caused by severe acute pancreatitis （SAP） is the main cause of early SAP death and is a typical representative of extrapulmonary ARDS. Early studies have confirmed non-invasive positive pressure ventilation. It is an effective treatment for ARDS caused by SAP. This article reviews the protective effects of early noninvasive positive pressure ventilation on severe acute pancreatitis with lung injury and its mechanism of action， and provides a basis for early noninvasive positive pressure ventilation for the treatment of severe acute pancreatitis with lung injury.

Key words：Severe acute pancreatitis;Early;Noninvasive positive pressure ventilation;Acute lung injury

近年來，急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）發病率有增高趨勢，而重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者生命體征多不穩定，常并發多臟器功能不全，病死率高，其中以并發急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）為其重要死因。臨床上50%～70%的AP患者會表現出嚴重程度不等的輕度缺氧、ALI或ARDS。AP發病后第1周內死亡的患者中，60%死于ALI/ARDS，而在發病后2周內死亡的SAP患者中有近80%與ARDS直接相關。可見，ALI/ARDS是AP，尤其是SAP重要的致死原因。已有研究表明[1]，超早期無創正壓通氣對SAP所致ARDS是一種行之有效治療方法。現就超早期無創正壓通氣對重癥急性胰腺炎合并肺損傷的保護作用及其作用機制進行綜述。

1 早期無創正壓通氣可減輕肺炎癥反應

過度炎癥反應是SAP導致ALI/ARDS的發病機制之一，早期無創正壓通氣可能減輕炎癥反應，SAP導致ALI/ARD的機制目前尚未完全闡明。但全身炎性反應、以及各種炎癥介質及其信號途徑在ALI/ARDS發生發展中可能發揮著重要作用。目前炎癥理論將ALI/ARDS歸類為全身炎性反應的結果，胰酶、黏糊分子、中性粒細胞、纖維結合蛋白、以及各種炎癥介質及其信號途徑，包括核因子κB途徑（NF-κB途徑）、絲裂原活化蛋白激酶途徑（MAPK途徑）、磷脂酰肌醇3途徑（PI3K途徑）和JAK/STAT途徑等在ALI/ARDS發生發展中的作用一直受到廣泛關注。SAP 時胰腺局部的炎癥介質不斷產生、放大并大量進入血液循環，成為胰外器官尤其是肺部繼發性嚴重炎癥反應的促進因素[2-5]。在眾多炎癥介質中，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等前炎癥因子在SAP發病后較早產生，是炎癥反應程度的早期檢測指標，其水平的高低可間接反映病情的嚴重程度，與發病和死亡關系密切。多種因素可以誘導NF-κB的活化，包括氧應激、內毒素（LPS）、炎癥因子（TNF-α、IL-1β）等。NF-κB在實驗性 SAP 早期（3 h）即被激活，導致腺泡細胞表達TNF-α、IL-1β等細胞因子和趨化因子，還可使IL-6和IL-8產生和釋放增多，導致最初的炎癥信號進一步放大，在ALI/ARDS發病機制中起重要作用，而早期無創機械通氣治療，可預防組織缺氧，或及時糾正組織缺氧，減輕氧化應激程度，減輕血管內皮細胞損傷從而起到減輕炎癥反應的作用[6]。

研究表明，早期無創正壓通氣具有減輕氣道炎癥反應的作用[7]。AP或SAP向多器官功能障礙綜合征（MODS）的發展與炎性介質和細胞因子的“二次打擊”有關，而活化的 NF-κB 使促炎因子生成增加的同時，也會上調 IL-10、IL-13等抗炎因子的表達，抑制NF-κB活化。因此，NF-κB 是體內炎性介質轉錄表達的開關，可通過參與多種細胞因子基因的轉錄而對這一調控網絡產生復雜的影響，是 SAP 致 ALI 炎性損傷機制的調控樞紐，是炎癥免疫紊亂狀態下，體內抗炎因子和促炎因子重新恢復平衡的新支點，阻斷炎癥級聯反應可能遏制病情發展。

2 早期無創正壓通氣可能對抑制中性粒細胞活化發揮作用

中性粒細胞過度活化是SAP致急性肺損傷的執行者，早期無創正壓通氣可能對抑制中性粒細胞活化發揮作用。研究表明[8]，氣道炎癥主要是炎性細胞及其分泌的細胞因子相互誘導形成，無創正壓通氣可抑制炎癥因子反應的發生，從而減輕肺組織的病理損傷。中性粒細胞（激活后變成多形核白細胞，即PMN）過度激活在SAP致ALI/ARDS過程發揮重要作用。ASP繼發ALI時，肺內過度性、失控性炎癥反應是導致ALI的根本原因，而PMN是造成其過度性炎癥反應的元兇，其介導的組織損害效應在全身炎癥反應綜合征（SIRS）和多臟器功能衰竭（MODS）發病中占據核心地位。浸潤PMN凋亡后被巨噬細胞清除使炎癥消退，是避免組織損傷加重的重要機制，如肺組織內PMN過度激活，凋亡延遲，功能壽命延長等均可引起組織損傷，并最終導致ALI的發生，SAP時肺內浸潤的以中性粒細胞為代表的大量炎細胞出現延遲凋亡，這種現象可能是肺損傷發生的重要前提。

研究證實[9，10]，中性粒細胞耗竭（neutrophil depletion）可明顯減輕SAP致ALI病理狀態下胰腺和肺損傷的程度，提示活化的中性粒細胞加劇了胰腺及胰腺外器官的損害，SAP早期抑制補體活化，減少白細胞的動員，可明顯減輕SAP所致的肺損傷程度。SAP所致ALI大鼠支氣管肺泡灌洗液（broncho alveolar lavage fluid，BALF）中白細胞數增加。肺泡間隔大量中性白細胞，超微結構進一步顯示大量中性白細胞、單核細胞貼壁并游出血管外，提示活化的中性白細胞或單核細胞及其釋放的細胞因子參與了SAP所致的ALI。目前認為，肺內過度的炎癥反應是導致ALI發生的主要原因之一。而這種炎癥反應的發生在很大程度上是由中性粒細胞所介導的，這一過程包括PMN的扣押、粘附和炎癥介質的釋放以及凋亡延遲，因此抑制PMNs的激活、肺內聚集和扣留，促進其凋亡，可通過多路徑直接或間接地減輕肺組織的病理損傷。研究證實[11]，中性粒細胞耗竭（neutrophil depletion）可明顯減輕SAP致ALI病理狀態下胰腺和肺損傷的程度，提示活化的中性粒細胞加劇了胰腺及胰腺外器官的損害。因此，盡早抑制中性粒細胞活化，減輕其肺內聚集是有效遏制 SAP 致 ALI/ARDS 的重要策略。

3 早期無創正壓通氣可減輕氧化應激程度

氧化應激損傷機制在AP和SAP發生中的作用近來受到廣泛關注。缺氧/復氧導致全身各組織器官氧化應激，過度活化中性粒細胞和單核巨噬細胞，大量釋放自由基，生成脂質過氧化物，增加炎癥介質生成和釋放，這些炎癥介質不僅可介導對胰腺自身的損傷反應，也可介導對胰外器官，如肺、肝、腎等的損傷反應。早期無創正壓通氣可糾正組織缺氧，減輕氧化應激程度。戴軼、劉琰等的研究表明[12，13]，無創輔助通氣可影響患者氧化應急水平，持續氣道正壓通氣也影響患者氧化應急反應從而減輕氧化應激損傷。氧化應激損傷比炎性損傷出現得更早，同時又是炎癥反應的啟動因素之一。有研究表明運用自由基清除劑或抗氧化劑干預，可明顯減輕中性粒細胞的浸潤，保護胰外遠隔器官的損傷[14，15]。因此，在SAP早期，盡可能預防組織缺氧，或及時糾正組織缺氧，減輕氧化應激程度，可能會有效預防SAP所致的ALI發生。

4 總結

已有臨床研究證實ARDS 治療成功的關鍵在于及時使用呼吸機通氣治療，在 SAP早期使用機械通氣可有效治療SAP所致的ARDS[16]。早期無創正壓通氣可能通過減輕肺及周圍臟器的炎癥反應程度影響SAP所致ALI/ARDS。

有研究亦表明[17]，SAP引起ALI過程中存在明顯的時間窗口。該窗口內的早期預防性保護雖然不能完全控制SAP時炎癥介質釋放引發的瀑布效應，但通過對肺等周圍臟器預防性的早期保護，消除產生過度炎癥反應的條件，理論上講能預防SAP所致ALI的發生，阻止ALI發展成ARDS，降低并發癥、提高治愈率。超早期無創機械通氣治療正是通過在這個時間窗口的措施及時糾正組織缺氧，減輕氧化應激程度，減少炎癥介質的釋放及其介導的炎性反應從而減輕對胰腺及胰外器官，如肺、腎等的損傷，這對有效預防SAP所致 ALI的發生，阻止ALI發展成ARDS可能具有一定的臨床意義。王友華[18]等的研究亦提示早期無創通氣在急性重癥胰腺炎所致ARDS的防治中有作用，而一旦病情發展到失控性炎癥反應階段，現有的治療效果差。因此，SAP搶救過程中，早期預防ALI/ARDS的發生是治療的關鍵。

臨床上呼吸機的應用在ARDS治療中無疑具有重要意義，但研究發現有創機械通氣本身可以改變肺內細胞因子及其基因表達，誘發細胞因子的釋放，啟動或加重局部炎癥反應，同時機械通氣本身與炎性細胞等一同進一步改變肺泡通透性[19，20]。

總之，越來越多的研究關注無創通氣對 SAP所致 ARDS 的治療作用，并證實其是一種行之有效的手段。已有的臨床實際救治中的資料總結觀察到重癥胰腺炎早期就給予無創機械通氣進行呼吸支持、有效保證氧合，可明顯減少急性肺損傷帶來的缺氧所致并發癥，降低氣管插管以及肺部感染等的發生率，顯示出一定的臨床意義。但早期無創正壓通氣對重癥急性胰腺炎合并肺損傷的保護作用及其作用機制有待深入研究和系統闡釋，以期為無創正壓通氣廣泛用于 SAP 所致ALI/ARDS的防治奠定基礎。

參考文獻：

[1]楊雍，劉紀寧，劉丹，等.急診無創正壓通氣對重癥急性胰腺炎合并肺損傷患者的治療作用[J].華西醫學雜志，2016，31（6）：1028-1030.

[2]孫樂瑾.序貫機械通氣在治療重癥急性胰腺炎所致急性呼吸窘迫綜合征中的可行性及安全性分析[J].醫學理論與實踐雜志，2015，28（22）：3069-3070.

[3]曾振國，王飛，張建國，等.保護性肺通氣序貫肺復張治療重癥急性胰腺炎并發ARDS的臨床研究[J].中國中西醫結合急救雜志，2017，26（5）：497-501.

[4]Surbatovic M，Jovanovic K，Radakovic S，et al.Pathophysiological aspects of severe acute pancreatitis-associated lung injury[J].Srp Arh Celok Lek，2005，133（1-2）：76-81.

[5]De Campos T，Deree J，Coimbra R.From acute pancreatitis to end-organ injury： mechanisms of acute lung injury[J].Surg Infect （Larchmt），2007，8（1）：107-120.

[6]吳鋒，柳月珍，方凱，等.血液凈化聯合無創正壓通氣治療重癥急性胰腺炎并發ARDS的臨床觀察[J].實用醫學雜志，2013，29（22）：3787-3788.

[7]曹曉紅，王耀勇，天新民.早期短期無創正壓通氣治療慢性阻塞性肺病急性加重期患者的臨床觀察[J].醫學信息，2013，26（2）：207.

[8]王大敏，陳敏，張渝.無創正壓通氣對慢性阻塞性肺疾病患者氣道炎癥因子的影響[J].實用臨床醫藥雜志，2017，21（7）：31-34.

[9]楊國科，黃曉棟，古晏鴻.高水平呼氣末正壓通氣與標準呼氣末正壓通氣對重癥急性胰腺炎伴急性呼吸窘迫綜合征的療效比較[J].中國醫學物理學雜志，2017，31（10）：1064-1068.

[10]Browne GW，Pitchumoni CS.Pathophysiology of pulmonary complications of acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol，2006，12（44）：7087-7096.

[11]尚娟，祝瑞，雷霆.高水平呼氣末正壓通氣與標準呼氣末正壓通氣對重癥急性胰腺炎伴急性呼吸窘迫綜合征的不同療效[J].中國醫學前沿雜志，2016，23（9）：97-100.

[12]戴軼，徐春明，錢文霞.無創輔助通氣對慢性阻塞性肺疾病患者氧化應急水平的影響[J].河北醫學雜志，2013，35（19）：2935-2936.

[13]劉琰.經鼻持續氣道正壓通氣對OSA患者氧化應急反應的影響[J].浙江臨床醫學雜志，2014，16（5）：755.

[14]張坤，周青云，王利軍，等.兩種通氣方式在重癥胰腺炎并發ARDS患者中的應用[J].河北醫學雜志，2015，21（6）：987-989.

[15]Flaishon R，Szold O，Weinbroum AA.Acute lung injury following pancreas ischaemia-reperfusion： role of xanthine oxidase[J].Eur J Clin Invest，2006，36（11）：831-837.

[16]張萌.序貫機械通氣治療重癥急性胰腺炎所致急性呼吸窘迫綜合征的療效研究[J].中國傷殘醫學雜志，2015，17（8）：131-132.

[17]劉東育，趙洪偉，佘安俊.早期無創正壓通氣治療重癥急性胰腺炎所致肺損傷的臨床應用及觀察[J].當代醫學雜志，2016，21（22）：87-88.

[18]王友華，況剛，胡大碧.序貫機械通氣在急性重癥胰腺炎所致ARDS中的應用研究[J].檢驗醫學與臨床雜志，2015，12（7）：910-914.

[19]蔣爭艷.文丘里面罩在無創正壓機械通氣治療急性重癥胰腺炎呼吸窘迫綜合征中的應用效果[J].循證護理雜志，2017，3（5）：504-507.

[20]周陽.無創正壓機械通氣治療重癥急性胰腺炎并發急性肺損傷的護理[J].全科護理雜志，2015，13（27）：2731-2732.

收稿日期：2018-4-21;修回日期：2018-11-20

編輯/王朵梅