臨床藥師對1例傷寒沙門菌血流感染伴疑似導管相關感染的藥學監護

彭加兵 石衛峰 劉皋林 范國榮 徐紅冰

[摘要] 臨床藥師通過一例傷寒沙門菌血流感染合并疑似導管相關感染患者的藥學監護，為臨床合理用藥提供依據。臨床藥師根據患者的基本情況、細菌耐藥的特點、抗感染藥物作用特點等，協助臨床醫師制訂抗感染治療方案，并對該病例進行療效和不良反應的監護。患者的感染癥狀得到有效控制，未發生明顯的藥物不良反應，提高了患者用藥的有效性和安全性。

[關鍵詞] 臨床藥師;血流感染;傷寒沙門菌;藥學監護

[中圖分類號] R97? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（b）-0131-04

[Abstract] Clinical pharmacists performed pharmaceutical care for one patient of Salmonella Typhi bloodstream infection with suspected catheter associated infection to provide clinical rational drug use. According to the basic condition of the patient， antibiotic resistance situation， the characteristics of anti-infection drugs， and so on， pharmacists assisted clinicians in formulating anti-infection treatment， and monitoring the curative effect and adverse reactions. The infection was effectively controlled， no obvious adverse drug reactions occurred， and the effectiveness and safety of the patient′s medication were improved.

[Key words] Clinical pharmacist; Bloodstream infection; Salmonella Typhi; Pharmaceutical care

沙門菌屬于需氧的革蘭陰性腸桿菌科，是人畜共患菌之一，該菌感染是我國和世界各地的常見病和多發病[1-2]。該菌對熱抵抗力不強，但在水中可存活2～3周，糞便中存活1～2個月，在凍土可越冬;對常用消毒劑較敏感[3]。該菌可定植于人體，在美國每年大約有400例，許多病例為返家探親（尤其是印度）后返回的旅游者，在發展中國家更常見，達15%的病死率[4]。導管相關感染是最常見的院內感染，感染的病原體主要包括金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌等[5-6]。由于血流感染時患者可能出現明顯的發熱，全身中毒癥狀及用藥過程復雜，容易出現不良反應等，因此需要進行藥學監護。筆者將通過對1例傷寒沙門菌血流感染合并疑似導管相關感染的病例進行藥學監護，為合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者男，66歲，身高175 cm，體重85 kg，體重指數27.76 kg/m2，因3周前開始出現后背痛伴腹痛，持續性，較劇烈，無嘔吐、腹瀉，伴嚴重便秘，至和睦家醫院門診就診，予以止痛藥物治療后疼痛有所緩解（具體不詳）。2 d前至上海市第一人民醫院門診就診時發現嚴重低血壓，低至70/40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意識清，腹痛明顯，全腹痛。腹部CT示：T12及L2椎體破壞，T9及T10右側邊界不清輕度強化腫塊，可能轉移性腫瘤，建議MRI增強掃描進一步檢查;L2椎體前緣骨皮質隆起，提示L2椎體骨折可能;急性膽囊炎;脂肪肝;前列腺增生;少量心包積液。胸片：雙側輕度肺炎。予以抗感染（具體不詳）治療后，癥狀無緩解，現為進一步治療，于2018年3月17日收住上海交通大學附屬第一人民醫院（以下簡稱“我院”）。患者經積極抗感染（亞胺培南/西司他丁，0.5 g，ivgtt，q8h）、擴容等治療后生命體征仍不穩定，于2018年3月17日請危重病科會診后轉入ICU病房進一步治療。診斷：①感染性休克，多器官功能障礙，急性呼吸窘迫綜合征;②急性膽囊炎;③胸、腰椎椎體破壞。

2 治療過程

入院第1天：患者感染嚴重，血氧飽和度低，進行氣管插管呼吸機輔助通氣。熱峰36.6℃，白細胞14.46×109/L↑，中性粒細胞比率97.6%↑，C-反應蛋白243.5 mg/L↑，降鈣素原18.790 ng/mL↑，白介素-6 1019 ng/L↑。經驗性給予美羅培南（1 g，ivgtt，q8h），替考拉寧（0.4 g，ivgtt，q12h）。入院第4天：繼續呼吸機輔助治療，昨日發熱，體溫最高38.3℃。白細胞7.19×109/L，其他炎癥指標變化不大，血培養：傷寒沙門菌（體外藥敏試驗示：氨芐西林/舒巴坦、復方新諾明、磷霉素、氨芐西林、頭孢曲松、氯霉素和阿奇霉素敏感，環丙沙星中介），對該患者進行隔離治療。替考拉寧血藥谷濃度：7.62 μg/mL，未達標。加用頭孢曲松（2 g，ivgtt，qd），把美羅培南改為1 g，持續滴注3 h，q6h，停用替考拉寧。入院第6天：目前患者鎮靜中。熱峰 37.9℃↑，白細胞10.11×109/L↑，中性粒細胞比率 90.7%↑。增加頭孢曲松的使用頻次（2 g，ivgtt，q12h）。入院第11天：熱峰38.7℃↑，白細胞12.99×109/L↑，拔除動靜脈置管，考慮導管相關感染。經驗性加用萬古霉素（1 g，ivgtt，q12h）。入院第14天：患者脫離呼吸機輔助通氣，改用高流量吸氧，生命體征平穩，未訴明顯特殊不適，但熱峰39.3℃↑。導管細菌培養：陰性;糞培養：陰性;血培養：陰性。萬古霉素血藥谷濃度：11.74 mg/L，重癥感染時谷濃度未達標。把萬古霉素用法用量改為1 g，持續滴注8 h，q8h。入院第16天：目前患者生命體征平穩，未訴明顯特殊不適，無發熱。血培養：陰性。萬古霉素穩態血藥濃度：20.26 mg/L。停美羅培南。入院第19天：患者神清，無特殊不適主訴，氧飽和度96%。糞培養：陰性;血培養：陰性;糞沙門菌、志賀菌培養：陰性，糞弧菌培養：陰性。血流感染已經控制，患者目前病情穩定，轉至普通病房繼續治療。

3 藥學監護

3.1 傷寒沙門菌治療的監護

入院第4天患者血培養傷寒沙門菌陽性。根據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》（以下簡稱“指南”），（1）傷寒沙門菌治療原則：①對于擬診或確診該菌感染者應按腸道傳染病隔離，臨床癥狀消失后，每隔5 d取糞便培養，連續2次培養顯陰性可解除隔離。②在給予抗菌治療前應留取血標本或尿、糞標本做細菌培養，獲得病原菌后做藥敏試驗。必要時根據藥敏試驗結果調整用藥。③療程一般為10～14 d，抗菌治療結束后仍需隨訪尿、糞培養，若為帶菌狀態，應予治療。（2）傷寒沙門菌病原治療：①首選氟喹諾酮類，耐藥菌所致傷寒患者宜選用頭孢曲松、頭孢噻肟或阿奇霉素。②敏感菌也可選用阿莫西林、氨芐西林、SMZ-TMP、氯霉素。③傷寒帶菌者可選用氟喹諾酮類或阿莫西林口服治療，療程6周。

臨床藥師認為：該患者入院第4天診斷為傷寒沙門菌血流感染，根據指南，對患者進行了隔離治療。體外藥敏試驗示：氨芐西林/舒巴坦、復方新諾明、磷霉素、氨芐西林、頭孢曲松、氯霉素和阿奇霉素敏感，環丙沙星中介，根據體外藥敏試驗和指南，選用頭孢曲松治療合理。在入院第6天，患者的感染控制不佳，增加頭孢曲松的劑量。該患者在ICU治療傷寒沙門菌感染的療程為16 d，符合指南規定的治療療程。患者在入院第14天和第19天兩次糞培養均為陰性，入院第14、16、19天3次血培養也均為陰性，因此對該患者解除隔離，轉至普通病房繼續治療?；颊咴谄胀ú》恐委熯^程中，仍需隨訪糞、尿培養，以排除帶菌狀態。如為帶菌者，可選用氟喹諾酮類或阿莫西林口服治療，療程6周。因此，該患者傷寒沙門菌治療符合該菌的治療原則和病原治療。

3.2 抗菌藥物劑量的監護

患者血流感染為主，可能伴有其他感染，入院第1天經驗性給予美羅培南（1 g，ivgtt，q8h）。入院第4天患者的感染癥狀未緩解，血培養示傷寒沙門菌，因此加用頭孢曲松（2 g，ivgtt，qd），考慮該患者還有其他的耐藥菌感染及美羅培南對沙門菌也具有抗菌活性，因此把美羅培南改為1 g，持續滴注3 h，q6h。入院第6天患者的感染控制不佳，增加頭孢曲松的給藥頻次，即2 g，ivgtt，q12h。入院第11天患者體溫和白細胞升高，考慮導管相關感染，加用萬古霉素（1 g，ivgtt，q12h）。入院第14天患者體溫仍高，萬古霉素血藥谷濃度：11.74 mg/L，未達標，萬古霉素用法用量改為1 g，持續滴注8 h，q8h，萬古霉素穩態血藥濃度：20.26 mg/L，達標。

臨床藥師認為：患者劑量調整主要考慮以下因素：①美羅培南屬于時間依賴性抗生素，半衰期短，通常以給藥間隔內血藥濃度超過致病菌最低抑菌濃度（MIC）的持續時間（T>MIC）作為有效的PK/PD參數，為了達到對耐藥菌的最大殺菌效應（T>MIC>40%），可采用增加單次給藥劑量，延長輸注時間、縮短給藥間隔等措施[7-8]。因此本病例在考慮患者腎功能的基礎上，采用1 g，持續滴注3 h，q6h的方式增強抗菌療效。②萬古霉素藥代/藥效（PK/PD）動力學參數與藥時曲線下面積與最小抑菌濃度（即AUC/MIC）有關[9]。萬古霉素治療MRSA時AUC0～24 h/MIC≥400時有較好臨床療效和細菌清除率[10]。美國感染病學會（IDSA）發表的《MRSA臨床實踐指南》中指出，MRSA感染治療的關鍵與萬古霉素谷濃度直接相關，因此萬古霉素穩態時血藥濃度可作為AUC0～24 h的替代指標。Neely等[11]的研究指出，萬古霉素持續滴注時的穩態藥物濃度范圍17.5～27.5 mg/L與間歇滴注時谷濃度10～20 mg/L是近似的，對應的AUC0～24 h范圍為420～660 mg·h/L。危重癥患者，一方面因高代謝狀態可使得腎血流量增加，從而使腎的肌酐清除率增加[CrCl>130 mL/（min·1.73 m2）];由于萬古霉素80%～90%經腎清除，此時萬古霉素的清除率也增加。另方面因其血管內皮細胞的通透性增加，其細胞外液增加，導致其表觀分布容積增加，萬古霉素是水溶性抗生素，可引起其血藥濃度降低。兩方面都要求給予高劑量的萬古霉素[12-13]。萬古霉素持續靜脈滴注可降低腎損害，還會得到相對安全穩定的血清藥物濃度[14]。根據患者性別（男）、年齡（66歲）、體重（85 kg）、血肌酐（34 μmol/L），通過JPKD軟件估算，采用1 g，持續滴注8 h，q8h時，穩態血藥濃度為23.65 mg/L。因此，本例采用24 h持續滴注，即1 g，持續滴注8h，q8h進行治療。③頭孢曲松屬于時間依賴性抗菌藥，本應1 d多次給藥，由于半衰期7.6～8.3 h，給藥次數有別與其他頭孢類，即一天一次給藥[15-16]。根據說明書，成人常用劑量一次1～2 g，qd;重癥感染劑量可增至4 g，qd。根據《桑福德抗微生物治療指南（第46版）》，治療化膿性腦膜炎，頭孢曲松可以2 g，q12h，其他感染仍是一天1次給藥。臨床藥師給臨床醫生建議為頭孢曲松（4 g，ivgtt，qd），醫生考慮頭孢菌素類藥物一般一天多次給藥，因此醫生未采納，而是采用2 g，ivgtt，q12h，但是因頭孢曲松半衰期長，1次/d給藥即能達到較好療效，因此本例不建議一天2次給藥。

3.3 抗菌藥物血藥濃度的監護

在抗感染的過程中，患者使用抗革蘭陽性菌的主要藥物為替考拉寧和萬古霉素，由于這兩個藥物血藥濃度直接影響療效或不良反應，所以患者在使用過程中需要進行血藥濃度監測。根據指南[17]，當萬古霉素血藥谷濃度低于10 mg/L時，金黃色葡萄球菌對該藥耐藥風險升高，規定萬古霉素血藥谷濃度應高于10 mg/L的目的是避免細菌產生耐藥性。但萬古霉素血藥谷濃度高于30 mg/L可增加腎毒性風險。根據規定[18]，萬古霉素血藥谷濃度應在10～20 mg/L，重癥感染患者血藥谷濃度應在15～20 mg/L。血藥濃度監測可以指導萬古霉素調整劑量，應在第4次給藥前30 min，測定該藥血藥谷濃度。有文獻報道替考拉寧血清谷濃度小于10 μg/mL為未達標的治療濃度，10～20 μg/mL為治療革陽性菌感染的有效濃度，20～60 μg/mL為治療嚴重金葡菌感染包括心內膜炎的有效濃度，大于60 μg/mL為產生毒性的血藥濃度[19-20]。為達到最佳治療效果及避免藥物不良反應的發生，應密切關注患者的血藥濃度和腎功能，及時調整用藥劑量。

臨床藥師認為：該患者診斷為感染性休克，經驗性給予替考拉寧抗革蘭陽性菌，第5劑給藥前30 min，抽血測定該藥血藥谷濃度，結果為7.62 μg/mL，未達標，理論上，為了達到有效血藥濃度，應增加劑量，而當時考慮患者革蘭陽性菌感染證據不足，因此停用該藥物。對于感染性休克患者，初始給予替考拉寧是不合理，由于替考拉寧比萬古霉素起效慢，應選擇萬古霉素。入院第11天患者體溫和白細胞升高，考慮導管相關感染，加用萬古霉素（1 g，ivgtt，q12h）。入院第14天患者體溫仍高，萬古霉素血藥谷濃度：11.74 mg/L，未達標。臨床藥師考慮該患者CrCl >130 mL/（min·1.73 m2），萬古霉素是水溶性藥物，會導致該藥排泄和表觀分布容積增加，最終使萬古霉素血藥濃度降低。臨床藥師在考慮患者腎功能的基礎上，把萬古霉素每天劑量調整為3 g，采用1 g，持續滴注8 h，q8h，萬古霉素穩態血藥為20.26 mg/L，與估算濃度相近，最終達標。

3.4 藥物不良反應的監護

患者在抗感染過程中，使用了美羅培南、替考拉寧、萬古霉素和頭孢曲松，根據說明書，這些藥物的主要不良反應為皮膚過敏和消化道反應等。臨床藥師在整個藥學監護中，未見這些不良反應的發生。臨床藥師認為：患者合并多種感染，使用的藥物比較復雜，因此在使用這些藥物的過程中要密切觀察是否有皮膚過敏、消化道反應等，一旦發生，應減量或停藥，嚴重者應對癥處理。

4 小結

本文就1例傷寒沙門菌血流感染合并疑似導管相關感染進行監護，主要監護該例患者的感染治療、抗菌藥物血藥濃度監測、抗菌藥物劑量調整和藥物不良反應等，過程中患者的感染得到控制，沒有發生明顯的不良反應。目前傷寒沙門菌感染和導管相關感染的治療策略主要是預防，對于擬診或確診的傷寒沙門菌感染患者要根據指南治療。臨床藥師要根據患者的臨床癥狀和生理變化進行抗菌藥物的調整，要重點監護治療藥物的療效和安全性。增加美羅培南的劑量和延長滴注時間，臨床藥師需監護患者的肝腎功能和該藥的不良反應。對于重癥患者，在使用萬古霉素時，由于該類患者的肌酐清除率和表觀分布容積增加，會導致萬古霉素達不到有效的血藥濃度，可以通過增加萬古霉素的劑量或延長滴注時間提高血藥濃度，重點監護皮膚過敏和肝腎功能。對于使用萬古霉素或替考拉寧的患者，臨床藥師要建議血藥濃度監測，根據結果指導劑量調整。對于該病例，臨床藥師提供了合理化用藥建議，根據患者的病情變化適時調整抗感染治療方案，為患者提供藥學服務，取得了良好效果。

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（收稿日期：2018-16-12? 本文編輯：蘇? ?暢）