性激素比值預測特發性少精子癥愈后的意義*

袁啟龍，陳志強，陸杉，盧興宏，倪運萍，蔣滿波，周文

（廣州中醫藥大學第二附屬醫院 生殖醫學科，廣東 廣州 510006）

特發性少精子癥是指無明顯病因的少精子癥，臨床常使用他莫昔芬片治療[1]，但療效報道有差異，如何選擇他莫昔芬適用人群尚缺少依據，既往多參照性激素單項指標是否在正常范圍預測其療效，但即使各單項指標均在正常范圍內的患者愈后仍有爭議[2-3]。本研究目的是通過探索不同療效組間性激素內部比值，即促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone,FSH）與促黃體生成素（luteinizing hormone,LH）的比值，以及睪酮（Testosterone,T）與LH的比值是否存有區別，評價內部比值對他莫昔芬治療該類患者的療效是否具有預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性分析，選取2015年5月—2017年5月性激素單項均在正常范圍，且經過他莫昔芬治療3個月的特發性少精子癥患者131例。根據治療效果分為3組，治愈組49例，平均（32.1±4.9）歲；改善組36例，平均（31.6±5.9）歲；無效組46例，平均（33.8±5.8）歲。排除標準：①飲食作息不規律及生活方式不良患者；②近期服用影響精液質量藥物、接觸化學用品或射線類患者；③近期有發高燒或高溫接觸史患者；④未能規律遵醫囑服用他莫昔芬治療患者；⑤自行服用其他藥物干預評價效果的患者。

1.2 主要儀器、試劑和藥品

西班牙SCA全自動精子質量分析系統，日本尼康50i相差顯微鏡和德國西門子 Bayer ADVIA Centaur全自動化學免疫發光分析系統；性激素測定試劑盒購自德國西門子公司；枸櫞酸他莫昔芬采用上海復旦復華藥業，批號H31021545。

1.3 精液常規及性激素檢查

精液需患者禁欲3～7 d后用自慰方法收集于無菌干燥的容器內，液化混勻后采用《WHO人類精液檢查與處理實驗室手冊》第5版標準檢測[4]，精子參數波動大需復查核實；他莫昔芬治療前所有患者均給予性激素檢測，標本采集上午8：30～10：00空腹肘靜脈血。

1.4 治療方法和效果評估

性激素檢查單項指標均在正常范圍的特發性少精子癥患者，口服給予枸櫞酸他莫昔芬治療，10 mg/次，2次/d，連續服用3個月，所有患者均配合生活習慣的調整。療效評級：①治愈，患者的精子濃度及精子總數轉為正常，即精子濃度≥15×106個/ml且精子總數≥39×106個；②改善，精子濃度或總數雖未達到標準，但至少1項升幅≥30%，評估使女方妊娠機率增加；③無效，精子濃度及總數無明顯變化，甚至有所減少[5]。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 16.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組基本情況的比較

3組的年齡、精液量、精子濃度及精子總數的比較差異無統計學意義（P＞0.05），經LSD-t檢驗，組間兩兩比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 3組間性激素單項指標和內部比值的比較

3組間單項指標FSH和雌二醇（E2）差異有統計學意義（P＜0.05），3組間內部比值FSH/LH和T/LH3差異無統計學意義（P＜0.05）。經LSD-t檢驗，治愈組和無效組LH差異有統計學意義（P＜0.05），3組間兩兩比較FSH/LH差異有統計學意義（P＜0.05），治愈組和無效組T/LH差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 3組年齡及治療前精子數量參數比較 （±s）

表1 3組年齡及治療前精子數量參數比較 （±s）

組別 n 年齡/歲 精液量/ml 精子濃度/（×106個/ml） 精子總數/（×106個）治愈組 49 32.061±4.926 3.598±1.483 10.563±3.171 37.187±18.109改善組 36 31.556±5.882 3.742±1.700 9.636±3.089 33.527±13.935無效組 46 33.826±5.828 3.850±1.359 9.787±3.409 36.749±18.037 F值 2.003 0.336 1.062 0.542 P值 0.139 0.716 0.349 0.583

表2 3組間性激素單項指標和內部比值的比較 （±s）

注：PRL：催乳激素。1）與治愈組比較，P＜0.05；2）與改善組比較，P＜0.05

組別 n FSH/（IU/L） LH/（IU/L） T/（nmol/L） PRL/（mIU/L） E2/（pmol/L） FSH/LH T/LH治愈組 49 4.326±1.391 3.921±1.353 14.279±4.301 143.124±47.919 132.681±27.761 1.163±0.409 3.931±1.432改善組 36 6.157±1.875 4.464±1.497 13.783±3.762 166.683±51.562 125.773±18.145 1.478±0.524 3.438±1.583無效組 46 8.708±3.529 4.731±2.0041） 12.812±3.815 155.592±51.501 115.041±23.3671）2） 1.930±0.558 3.165±1.5221）F值 37.749 2.977 1.641 2.323 6.526 28.390 3.156 P值 0.000 0.066 0.198 0.102 0.002 0.000 0.046

3 討論

睪丸生精功能受內分泌軸和旁分泌激素的綜合調控，生殖細胞連續的增殖與分化在反饋調節系統中達到動態平衡[6]，性激素各指標間存在促進或抑制的關聯[7-8]。既往常用性激素單項指標是否在正常范圍判斷睪丸的生精功能和預后，亦用于指導內分泌治療特發性少精子癥的選擇依據，但療效尚存有爭議[2-3]，可能原因在于患者的選擇缺乏細化標準。性激素各指標雖在正常范圍，但與既往基礎狀態相比可能已發生變化[9]。分析性激素內部平衡關系，可能更有助于評估睪丸的生精能力和治療預后[10-11]。

3組間FSH值有差異，且任意兩組間的比較均有差異，顯示FSH雖在正常范圍內，但不同治療效果組間有區別，FSH值正常范圍內稍低患者對他莫昔芬的反應較好。FSH受體主要表達于曲細精管的支持細胞，FSH與靶細胞特異性受體結合可促進抑制素B（INHB）和雄激素結合蛋白質（ABP）產生，從而啟動精原細胞分裂和早期生精細胞發育，同時INHB可選擇性反饋抑制FSH的合成和釋放，血清FSH升高可一定程度提示支持細胞和生精上皮發生損傷[12-13]，但臨床FSH參考范圍跨度較大，個體基礎水平有差異。本研究結果顯示，FSH可相對敏感反映生精小管的生精能力和對藥物的反應效果，即使機體調節后該指標仍在正常參考區間內，但FSH值與原有基礎狀態相比已有較大變化，單純分析FSH值是否在正常范圍，已不足以評估睪丸生精能力是否受損或預測他莫昔芬的治療效果，需要與基礎狀態相比細化分析。

3組間LH值無差異，僅治愈組和無效組比較有差異，原因在于LH受體主要表達于睪丸間質細胞，與LH結合可促進睪丸間質細胞增生，刺激間質細胞合成和分泌T，睪丸間質細胞與支持細胞比較，間質細胞對外界損害因素相對不敏感，特發性少精子癥患者常表現為FSH首先升高，隨后當損害逐漸加重時，LH水平才隨之升高[14-15]，本研究僅納入性激素單項指標均在正常范圍內患者，睪丸間質細胞受損程度可能有限，所以3組間LH無差異，但進一步分析發現治愈組和無效組該指標存在差異，說明LH值升高雖未超過正常范圍，但與患者原有基礎相比可能已有一定上升幅度，該類患者對他莫昔芬的治療效果反應欠佳，可能與睪丸受損程度有關。LH值數據同樣說明，單純分析LH值是否在正常范圍，亦不足以評估睪丸生精能力是否受損或預測他莫昔芬的治療效果。

個體間基礎FSH和LH水平有差異，性激素檢測各指標在正常范圍內時，很難判斷與原有基礎比較是否已發生變化，但可利用FSH和LH值在睪丸細胞受損后的變化規律給予彌補[16]。睪丸慢性損傷初期血清FSH升高幅度大于LH，FSH/LH比值可一定程度消除個體間單項指標差異產生的影響，可能更好反映睪丸生精功能和預測對藥物的治療效果。本研究發現3組間FSH/LH比值有差異，且組間兩兩比較均有差異，顯示性激素在正常范圍時，可利用FSH/LH比值彌補單項指標評估意義的局限。

T主要由睪丸間質細胞分泌，游離睪酮（FT）在周圍組織轉變為二氫睪酮引起雄激素效應，間質細胞受損T降低時，性激素結合球蛋白（SHBG）的增加使T總量達到一個穩定水平，而FT水平繼續降低，因此性激素單項指標正常范圍內的特發性少精子癥患者，總T水平在早期可保持正常水平，僅FT發生下降變化[17]，臨床性激素5項檢測中T常不能早期反映睪丸的生精功能變化，以至于3組間T差異無統計學意義。雖T和LH 3組比較差異無統計學意義，但T/LH比值可較早反應睪丸的間質功能變化，LH刺激睪丸間質細胞分泌T調控男性生殖功能，睪丸間質功能早期受損時，T下降以及T下游產物E2的降低，均可抑制對LH釋放的負反饋相應，從而導致LH水平上升，早期時內分泌軸和旁分泌的調控使得T和LH單項指標均在正常范圍內，但T/LH已發生明顯變化[16]，可解釋3組間T/LH是否有差異，LSD-t檢驗顯示治愈組和無效組存在差異，而其他組間無差異，可能機制在于間質細胞在睪丸受損早期尚未明顯波及，僅損傷達到一定程度才表現出T/LH比值的變化。

他莫昔芬是人工合成的非甾體類雌激素拮抗藥物，它與雌激素競爭結合靶組織中的雌激素受體，從而阻斷雌激素作用。雌激素與下丘腦和垂體部位的受體結合，可反饋性抑制促性腺激素釋放激素（GnRH）、FSH及LH的釋放，他莫昔芬則阻斷了這種負反饋效應，他莫昔芬無明顯不良反應，所以常應用于特發性精子異常患者[2，18]，但臨床療效報道差異導致尚無應用標準，本研究發現當性激素單項指標仍在正常范圍時，內部比值（FSH/LH和T/LH）不同療效組間有差異，能更準確地反映睪丸損傷程度，可為臨床指導他莫昔芬治療特發性少精子癥提供選擇依據，但具體各比值的界定值需要進一步大樣本數據分析。