HLA-B*5801陰性別嘌醇致超敏反應綜合征1例

盧友光，馬衛閩，桑軍軍

(福州總醫院：1.第二住院部感染科；2.皮膚科，福建福州 350001)

別嘌醇是臨床上常用的降尿酸藥物。部分患者不能耐受該藥物，約2%的患者使用別嘌醇過程可發生嚴重的“別嘌醇超敏反應綜合征”。目前，有研究表明，白血病抗原HLA-B*5801陽性表達與別嘌醇超敏反應綜合征密切相關。本例患者發病前服用別嘌醇及其他藥物，臨床確診藥物超敏反應綜合征，但HLA-B*5801陰性，再次使用別嘌醇后出現相似臨床癥狀，證實別嘌醇誘導超敏反應，提示并非所有的別嘌醇超敏反應綜合征均可出現HLA-B*5801陽性表達?，F已有更多關于別嘌醇致藥疹風險等位基因研究，以進一步補充或逐步替代白血病抗原HLA-B*5801。

1 病例資料

患者，男性，46歲，因“發熱、全身皮疹10 d”于2017年6月26日入院。發病前因“痛風”，口服“秋水仙堿”、“別嘌醇”20余天。入院前10 d出現發熱，最高體溫39.0 ℃，腹部皮膚出現散在紅色斑點，伴有頭暈、乏力，于當地醫院急診，經藥物(不詳)治療后仍反復發熱，皮疹癥狀呈進行性加重，顏面、軀干、四肢均出現大片紅色斑丘疹，部分皮疹融合成片，伴有瘙癢感，反復發熱。遂轉診本院進一步診治。入科查體情況：顏面、軀干、四肢見大量密集分布的粟粒至黃豆大小紅色斑丘疹，部分融合成片，壓之退色，皮溫高，無皮膚破潰、脫屑，無滲血、滲液，見圖1。未觸及腫大淺表淋巴結，咽部充血，心肺腹查體無陽性體征。實驗室檢查：血白細胞計數1.91×109/L，粒細胞百分比8.7%，淋巴細胞百分比77.1%，嗜酸性粒細胞百分比13.7%，嗜酸性粒細胞數1.33×109/L，丙氨酸氨基轉移酶137.1 U/L，乳酸脫氫酶386.2 U/L，C-反應蛋白16.8 mg/L，紅細胞沉降率40.0 mm/h，降鈣素原 0.15 ng/mL，鐵蛋白455.5 μmol/L，血培養陰性。皮膚活檢病理結果“左側腹壁皮膚活檢組織”，淺層血管周圍炎癥，其中炎細胞以嗜酸性粒細胞為主，結合臨床符合藥物性皮炎，見圖2。送檢康圣環球檢驗機構提示HLA-B*5801陰性。

注：A表示軀干；B表示下肢

圖1軀干、下肢可見大量密集分布的水腫性斑丘疹，大部分融合成片

圖2 “左側腹壁皮膚活檢組織”病理結果

2 診斷及治療

入院初步診斷：(1)藥物超敏反應綜合征(別嘌醇可能)；(2)痛風性關節炎；(3)中毒性肝炎。停用秋水仙堿、別嘌醇，治療藥物上給予甲強龍、葡萄糖酸鈣、復方甘草酸酐、還原型谷胱甘肽、奧美拉唑鈉、西替利嗪。治療后患者病情改善，未再發熱，皮疹逐日消退出院。2017年9月16日，患者痛風癥狀再次發作，自行服用1片別嘌醇(0.1 g)0.5 h后即出現舌頭麻木、全身皮膚大片紅斑。立即再次就診于本院，經甲強龍、西替利嗪、葡萄糖酸鈣抗過敏治療后5 d皮疹完全消退，診斷：別嘌醇超敏反應綜合征。

3 討 論

藥物超敏反應綜合征是一種以急性廣泛的皮損，伴發熱、淋巴結腫大、多臟器受累(肝炎、腎炎、肺炎)、 嗜酸性粒細胞增多及單核細胞增多等血液學異常為特征的嚴重全身性藥物反應[1]。藥物超敏反應綜合征常見的藥物有：抗癲癇藥(卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪)、抗菌藥物(米諾環素、β-內酰胺類、磺胺類、阿巴卡韋、奈韋拉平)、別嘌醇、氨苯砜、地爾硫卓、非甾體類抗炎藥等。治療方案有：糖皮質激素、環孢素A、丙種球蛋白、血漿置換等[2]。

目前藥物超敏反應綜合征診斷標準主要采用2007年歐洲嚴重皮膚不良反應登記處(RegiSCAR)的評分系統和2006年日本藥物評估小組診斷標準。RegiSCAR評分系統：(1)體溫>38.5 ℃；(2)至少兩個部位的淋巴結增大；(3)外周血不典型淋巴細胞；(4)嗜酸性粒細胞百分比或絕對計數升高；(5)皮膚損害，≥50%的體表面積受累；(6)至少一個內臟器官受累；(7)病程≥15 d；(8)以下血清學檢查≥3項無異常：抗核抗體、血培養、甲乙丙肝炎血清學、支原體和衣原體血清學。>5分即可確診。日本藥物評估小組診斷標準：(1)使用某些特定的藥物后3周以上出現斑丘疹；(2)停用致敏藥物后，癥狀遷延2周以上；(3)體溫>38.0 ℃；(4)肝功能異常，或其他器官受累；(5)伴有下列1項以上血液學改變： 白細胞升高(>11×109/L)， 出現異性淋巴細胞(>5%)， 嗜酸性粒細胞升高(>1.5×109/L)；(6)淋巴結增大；(7)HHV-6再激活。典型藥物超敏反應綜合征具備以上全項；非典型藥物超敏反應綜合征具備1～5項[3]。

本例患者發病前服用別嘌醇及秋水仙堿，符合藥物超敏反應綜合征日本及歐洲的診斷標準。同時，完善皮膚病理活檢提示淺層血管周圍炎癥，以嗜酸性粒細胞為主，進一步證實藥物性皮炎。但送檢白血病抗原HLA-B*5801陰性。初步診斷：藥物超敏反應綜合征(別嘌醇可能)。第2次發病因痛風癥狀再發，自行服用別嘌醇(0.1 g)0.5 h后再次出現全身皮膚大片紅色斑疹、舌頭麻木。結合患者再次用藥后出現相同臨床癥狀，臨床證實別嘌醇誘導超敏反應。

別嘌醇是臨床上的一線降尿酸藥物。其不良反應包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等。大約5%的患者不能耐受，約2%可發生嚴重的別嘌醇超敏反應綜合征[4]。別嘌醇超敏反應綜合征主要發生在用藥最初幾個月內，最常見的是剝脫性皮炎[5]。使用氫氯噻嗪利尿劑及腎功能不全是超敏反應的危險因素。比較嚴重的有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、系統性疾病(嗜酸性粒細胞增多癥、脈管炎、以及主要器官的疾病)，病死率高達30%～50%[6]。

已有研究證明,別嘌呤醇相關的嚴重超敏反應與白血病抗原HLA-B*5801密切相關[7]。有相關研究匯總219例別嘌醇誘導超敏反應的患者，發現白血病抗原HLA-B*5801的攜帶率為87.3%[8]。故并非所有別嘌醇誘導超敏反應患者均可出現白血病抗原HLA-B*5801的陽性表達。為提高預測別嘌醇致藥疹超敏反應的風險，已有關于別嘌醇致超敏反應風險等位基因的研究，以補充或代替白血病抗原HLA-B*5801。日本的一項關于別嘌醇致藥物超敏反應綜合征風險的全基因關聯分析提示，有21個SNP位點與別嘌醇所致的藥物超敏反應綜合征相關[9]。位于6號染色體p21.3的rs9263726與白血病抗原HLA-B*5801呈完全連鎖不平衡，可替代HLA-B*5801成為預測別嘌醇致藥物超敏反應綜合征的分子標志物。

雖然并非所有的別嘌醇誘導超敏反應患者均可出現HLA-B*5801的陽性表達，但其陽性檢測結果對臨床指導用藥及診斷有積極意義。因此，提醒臨床工作者，在給予高致敏性藥物前，有條件開展基因檢測的前提下，對患者進行HLA-B*5801或等位基因檢測，陽性的患者考慮換用其他藥物替代別嘌醇治療[10]，以避免超敏反應發生，陰性的患者使用，可降低用藥過程中超敏反應的發生概率。

同時，有研究表明，HHV-6、HHV-7、EBV、CMV感染再激活，可導致機體免疫功能紊亂，加快藥物超敏反應綜合征發展進程[11]。提醒臨床工作者日后工作中，藥物超敏反應綜合征患者可進一步完善以上相關病毒學檢查，指導進一步治療，同時也為藥物超敏反應綜合征的更進一步病因研究提供病原學證據。