吲哚氰綠代謝試驗在肝臟病變中的應用及進展

賈信奇 蘇志雷 趙俊杰 周文佳 邰升

目前肝臟良惡性腫瘤臨床治療方法依然是手術切除病灶， 術后發生肝衰竭風險的預測主要依賴術前肝儲備和殘余肝體積。吲哚氰綠通過靜脈給藥后快速與蛋白質結合,不被肝臟以外臟器的組織吸收，精準的評估肝臟儲備功能。綜合應用ICG代謝試驗、Child-Pugh分級與MELD評分于肝臟，為評估手術的風險、選擇手術方式、輔助術中精準切除病灶，都有一定的幫助。從而提高病人術后生活質量和延長術后生存時間。本文就ICG在肝臟病變中的應用作一綜述。

在中國各類型肝臟疾病影響逾3億人[1]。全球每年有超過850,000例確診肝癌，其中肝細胞癌(HCC)約占90%[2]。肝癌是中國第二大常見癌癥。目前首選的肝臟良惡性腫瘤臨床治療方法是手術切除病灶[3]。近年來，盡管在手術操作技巧和圍手術期管理方面取得了一些進展,但術后發生肝功能衰竭仍是造成患者早期死亡的主要原因，并影響遠期生存率。

由于中國肝癌患者多合并病毒性肝炎、肝硬化病史,致術后殘留肝細胞功能明顯低于正常生理狀態。如何精準評估術前肝功能儲備，防止術后發生肝功能不全甚至肝衰竭成為肝膽外科醫生急需解決的問題[4]。

眾所周知，對術后發生肝衰竭風險的預測主要依據術前肝儲備和殘余肝體積。常規評估肝臟功能的指標主要有[5]：1、肝臟生化試驗：包括酶學(AST、ALT)、凝血酶原時間、 膽紅素及白蛋白等；2、臨床綜合評分系統：包括Child-Pugh分級、終末期肝病模型(model for end stage liver disease，MELD)評分等；3、影像學技術測量肝解剖體積：包括計算機斷層掃描CT。上述的檢查在精準評估術前肝細胞損害程度和儲備能力方面均存在各自局限性。臨床上需要準確并切實可行的評估肝儲備功能方法，對降低術后并發癥將給予相應的臨床指導。

一、吲哚氰綠(ICG)代謝試驗

吲哚氰綠(Indocyanine Green，ICG)是一種小分子造影劑,通過靜脈給藥后快速與血漿蛋白結合,經正常肝細胞代謝后，再以非結合形式分泌到膽汁中，經腸道排出體外,代謝產物不經過肝腸循環與生化轉化,不被肝臟以外臟器的組織吸收,亦不經腎臟等其他形式代謝，可適用于對肝臟功能的評估與腫瘤的可視化，是一種安全無毒、水溶性的人工合成檢測劑[6]。有學者認為，具有正常功能的肝細胞總和代表實際肝儲備量，其中包括肝臟的生物轉化、代謝和解毒功能、分泌膽汁、糖和蛋白質等物質代謝、肝臟血流動力學變化和肝臟的總體積等一系列相關指標[7]。由于肝臟細胞被病毒損傷時其代謝功能下降，據此，在手術前可通過靜脈給予一定含量的檢測劑，評估肝臟細胞的代謝能力。目前臨床常用ICG十五分鐘代謝率(ICGR15)來計算相對ICG濃度的變化，作為傳統肝功能儲備檢查的有力補充。

二、 ICG在肝臟良性腫瘤中的應用及進展

肝血管瘤占良性肝腫瘤的84%，肝功能大多數在正常范圍內，幾乎沒有肝炎及肝硬化的病史。如預計術后殘肝體積較小時，為了預防術后肝功能不全，術前應對肝臟儲備功能進行測定，評估施行手術的風險高低和患者的耐受力大小。ICG的敏感性檢測對輕微肝損害的評估是有限的，肝血管瘤侵及局限，不破壞病變部位以外的正常肝細胞功能，基本上很少影響肝細胞對ICG的攝取。當肝血管瘤合并肝臟基礎疾病如乙型肝炎病毒、慢性肝病病史者，ICGR15會升高，此時ICG代謝試驗在肝血管瘤切除中，可能作為一個假陽性指標出現。也有研究學者認為, 肝臟良性病變較少破壞肝細胞，大多數情況下不存在肝儲備功能減少的問題,只有腫瘤體積較大時可以壓迫肝臟，導致肝血管循環障礙，影響正常肝細胞的解毒和代謝過程，因此術前肝功能檢查的臨床意義不大。筆者認為對于手術切除的肝體積較多的患者，可以術前行ICG代謝試驗來評估全肝功能，為設計手術方案，合理掌握肝臟切除的段數，使手術更具有安全性，盡量避免術后導致的肝功能不全等并發癥有一定的幫助。對于肝功能正常的患者，手術切除的肝體積最大限度占全肝體積的70%[8]。所以筆者認為ICG代謝試驗對于超大肝血管瘤的外科治療仍具有一定的臨床應用價值，但具體應用尚有爭議。

三、ICG在肝臟惡性腫瘤中的應用及進展

(一)、ICG在肝癌開腹手術的應用 鑒于我國肝癌患者的肝炎感染的特殊性，肝臟儲備功能不同程度的受損。近年來推出的非侵入性脈搏染料光密度法(pulsedyedensitometry PDD)，其具有迅速檢出、損傷小等優點，從而得到臨床醫師的關注, 由于技術原理成熟、設備完善、操作簡單，在床旁即可完成，效果良好，具有廣泛的臨床應用前景[9-10]。在正常肝臟，靜脈注射ICG20min, 會有超過90%的試劑從血中快速清除。連續檢測可顯示出血中ICG含量變化的曲線。但代謝率在十五分鐘后趨于平穩，所以ICGR15幾乎被認為是對肝功能儲備動態評估的最理想指標。正常值ICGR15應<12.1%。Thomas等通過20例接受解剖性肝切除術的患者，證明ICGR15代謝試驗準確的反映肝儲備，降低肝衰竭的發生率[11]。

肝癌合并肝硬化患者的肝功能有顯著差異。臨床上，Child-Pugh分級和MELD評分用于評估肝臟的功能狀態。Child評分系統雖具有計算方便等優點，但經過反復的臨床實踐，國內外學者認識到其帶來的局限性，盡管它反映了肝實質破壞的嚴重程度，但不能準確的表達受到手術創傷后的肝儲備功能潛在缺陷的情況，涉及對腹腔積液和肝性腦病的評定還具有一定的主觀性。近年來，國內肝臟研究組根據Child-Pugh分級和ICG代謝試驗綜合評估制定了肝切除的段數。秦華等也指出，Child-Pugh分級與ICG代謝試驗之間有明顯的相關性，通過Child-Pugh分級，可以選取符合手術指征的患者，通過ICG代謝試驗測量肝儲備功能，為手術計劃的制定提供參考[12]。應用上述方法，目前也將會存在一定的局限性，剩余的肝體積不一定全部表示余肝功能，需要更精準的計算術前肝臟儲備功能。 MELD評分計算公式為R= 9.6ln[肌酐(mg/dL)]+3.8ln[膽紅素(mg/dL)]+11.2ln(國際標準化比值)+6.4(病因:膽汁性或酒精性為0，其他為1)，R值界線為9，R值越高，手術風險越高，存活率越低 ，是在Child的分級基礎上增加了對腎臟功能的評估，是一種替代臨床評分系統，其具有方便、快速 、客觀等特點 ，因此可以提高預后的準確性[13]，該評分系統更適用于中晚期的肝癌患者。譚俊等通過選取102例肝癌病人，進行分析得出MELD評分和ICGR15存在明顯的正相關性，當肝功能下降時，MELD的R值與ICGR15的值越大，術后死亡率越高[14]。雖然當前廣泛使用的Child-Pugh分級和MELD評分是對肝儲備功能簡單而實用的評估，但它們的準確性對于現代精準肝臟外科手術的實際需要已經不能滿足了，隨著醫療技術的進步，ICG代謝試驗的引入，比Child-Pugh分級更具顯著的客觀性[15]，可以彌補MELD評分不涉及切除肝臟體積這個信息的缺陷，ICG指導肝臟可切除范圍大小及預后判斷的價值已經得到充分證實。筆者認為ICG代謝的快慢除受到肝細胞受損的量和肝細胞功能的影響,還受到肝臟有效的循環血流量、膽管代謝的影響，會影響ICG試劑的代謝，所以只能近似等于肝細胞總量,反映肝儲備功能存在一定的誤差，在極限肝切除時，為了更準確計算肝儲備，將是未來醫生面臨的挑戰。

(二)ICG在肝癌介入治療的應用 對腫瘤較大、存在轉移性肝癌的患者，介入治療是一種可選的治療方式。但介入治療導致肝癌腫瘤壞死的同時，也破壞正常的肝細胞，可導致術后嚴重的并發癥如肝衰竭等。因此，選擇手術前應對肝儲備進行評估，有利于降低術后并發癥的發生。戚誠等[16]將肝癌患者行肝動脈化療栓塞手術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，手術前后分別做生化學檢查，以獲得AST、ALT、Alb、PT、TBil等指標與ICGR15指標相比較，得出結論:白蛋白與ICGR15呈負相關，PT和TBil與ICGR15呈正相關，由此得出ICG代謝試驗可作為介入術后對肝臟功能影響的指標，與肝衰竭具有顯著的相關性。但AST、ALT與ICGR15無相關性，并非所有的生化指標都與ICGR15的檢測結果一致。所以介入之前需要充分了解患者的全身情況、肝臟功能、腫瘤大小、部位、數目，是否侵及血管等，綜合評估是否可選擇TACE治療。筆者認為肝癌患者選擇介入治療，特別是手術后剩余肝體積較少的患者，再次選擇介入治療之前，都要評估肝儲備功能。

(三)ICG在腹腔鏡下肝癌切除的應用 盡管肝切除術在治療肝細胞癌和結直腸癌肝轉移中起著主導作用，但對微小腫瘤的術中精確切除仍存在不足。目前微創手術的主要缺點為有限的可視性和缺乏肝表面的觸知性，因此新的術中成像技術將進一步提高腹腔鏡肝切除術的準確性。有手術團隊在肝癌開腹手術時把ICG代謝試驗應用于術中，可以通過使用近紅外熒光系統觀察殘留在癌組織中的ICG的熒光來可視化肝癌[17]。在分化良好或中分化的肝癌組織中，盡管癌癥進展導致的膽汁代謝的功能和(或)結構破壞，但癌組織仍保留對ICG的門靜脈攝取，術中可以很容易地通過肝臟表面的熒光成像在切除前和切除標本的切割表面上進行鑒定。這是通過觀察肝細胞癌組織和轉移性肝癌使膽汁分泌受損區域的熒光來實現[18]。Ishizawa 等[17]通過術中使用近紅外光照相機系統，對 37例肝癌和12例結直腸癌肝轉移患者，術中靜脈注射ICG，通過熒光顯像不可視覺辨別的小肝癌，證明了ICG熒光成像可高敏感度的識別小肝癌，提升了病變RO切除率和手術分期的精準性。ICG熒光成像是一項操作簡單的技術，但由于近紅外光進入組織的深度不超過10 mm的缺點，可與術中腔鏡超聲一起聯合應用，更準確的發現深層次的病灶，盡管在檢測位于深處的癌癥方面存在此限制，但術中ICG熒光成像仍然有很大的應用潛力。筆者認為根據肝硬化的嚴重程度不同，打入造影劑的時間是有一定區別的，還有如何解決過敏反應，能否提高成像高分辨率減少單次檢測劑量與時間，都將是將來研究熱點，隨著越來越多的應用腹腔鏡微創手術方式，ICG熒光成像技術具備對微小病灶的識別，腫瘤標記等優勢，將成為在腹腔鏡肝癌切除術中必不可少的輔助檢查手段。

四、ICG在肝移植中的應用及進展

肝移植是對于不能切除的肝病患者和肝功能不能耐受者的可靠的治療方法之一。選擇合適的供體是提高肝移植的成功率的先決條件，在活體肝移植時，視供肝者個體差異，一般需要供肝體積的一半，剩下的肝臟可在半年內再生，為預測早期術后發生肝功能不全、肝衰竭等一系列并發癥，術前應評估供肝功能。ICG代謝試驗以極高的準確性和敏感性評估供體的功能，以此確定肝儲備功能和肝切除的安全限度[19]。對患者肝移植術后存活率的充分性的評估可以綜合標準肝臟體積。目前臨床上已有參數，特別是ICGR15聯合CT肝體積的計算，可為肝切除范圍提供參考依據，如果ICGR15<10%，可行50%全肝體積的切除，避免肝移植術后供體的一系列不適癥狀，甚至死亡，應該慎重選擇供肝。據Levesque等[20]研究，得出ICG代謝試驗應用于評估肝臟儲備功能時，預測供體肝臟移植后的早期移植物功能狀態和死亡率。筆者認為肝移植目前還處于醫學難以攻克的難題，但ICG的應用降低移植后的肝功能不全、肝衰竭等并發癥，起到一定的作用。

五、結論與展望

綜上，目前采用ICG代謝試驗能準確反映肝儲備功能和有效肝循環血流量，對良惡性肝臟腫瘤的精準外科切除均有良好的臨床指導意義，為判斷手術時機、選擇手術方式、術中精確切除的輔助、判斷術后恢復狀態具有一定的幫助，補充了臨床綜合評分系統等常規肝儲備功能評估試驗的缺點，我們相信，隨著ICG代謝試驗不斷在肝臟疾病各個領域的應用，該試驗的臨床應用價值將逐漸被證實并完善。