慢性心力衰竭的診斷和臨床治療進展

高語薇 綜述 謝興宇 審校

心力衰竭是指由于心臟的收縮功能和(或)舒張功能發生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導致靜脈系統血液淤積，動脈系統血液灌注不足，從而引起心臟循環障礙的癥候群，根據病程的急緩可分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭。針對不同類型心力衰竭，其診斷與治療變的尤為重要。在中國，35～74歲人群中有450萬心力衰竭患者，心力衰竭的發病率為1.3%，而在80歲以上的老年人群中，其發病率已超過10%[1-2]。本文就有關慢性心力衰竭的診斷和臨床治療進展做一綜述。

1 心力衰竭的診斷

1.1臨床表現 (1)有基礎性心臟病病史、癥狀及體征；(2)有或無呼吸困難、乏力和液體潴留(水腫)等癥狀。

1.2生物標志物 近年關于心力衰竭診斷方面的研究集中于生物標志物，其中B型利鈉肽(BNP)和N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)在臨床上最為常用，且BNP或NT-proBNP在急性心力衰竭預測模型中的價值較高[3]，利鈉肽檢測推薦用于心衰篩查、診斷和鑒別診斷、病情嚴重程度及預后評估[4-5]，出院前的利鈉肽檢測有助于評估心衰患者出院后的心血管事件風險[6]；micro-RNAs(miRs)被認為是診斷心力衰竭更準確的生物標志物[7]；可溶性ST2屬白介素1受體家族，是一種與心肌頓抑、重構幾纖維化等心力衰竭發病機制密切相關的生物標志物[8]，對急、慢性心力衰竭均有很強的預測價值[9]。

1.3常規檢查 慢性心力衰竭的常規檢查包括心電圖、X線胸片、經胸超聲心動圖、血常規、血鈉、尿素氮等。

1.4特殊檢查 心衰的特殊檢查用于需要進一步明確病因和病情評估的患者：(1)心臟磁共振(CMR)是測量左右心室容量、質量和射血分數的“金標準”，當超聲心動圖未能作出診斷時，CMR是最好的替代影像檢查，對于疑似心肌炎、淀粉樣變、結節病及血色病的患者，推薦采用CMR來顯示心肌組織的特征[10]。(2)冠狀動脈造影 適用于經藥物治療后仍有心絞痛的患者，合并有癥狀的室性心律失常或有心臟停搏史患者[11]，有冠心病危險因素、無創檢查提示存在心肌缺血的心衰患者[12]。(3)其他特殊檢查包括心臟CT、負荷超聲心動圖、核素心室造影及核素心肌灌注和代謝顯像、心肺運動實驗、基因檢測等。

2 心力衰竭的治療

2.1一般治療 慢性心力衰竭的一般治療包括：去除誘發因素、監測液體潴留、限鈉限水、心理和精神治療、氧氣治療等[13]。

2.2藥物治療

2.2.1血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB) 心室重構是心衰不斷發展的病理生理基礎。通過抑制血管緊張素轉換酶(ACE)減少血管緊張素Ⅱ生成，從而抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RASS)，并通過抑制緩激肽降解進而發揮擴張血管的作用，改善血流動力學。ARB在理論上可阻斷所有經ACE途徑或非ACE途徑生成的AngⅡ與血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)結合，從而減少或改善因AT1過高表達導致的多種不良反應，如血管收縮、水鈉潴留、組織增生等，還可能通過增強AngⅡ與血管緊張素Ⅱ受體(AT2)結合發揮有益效應[14-15]。在2016年ESC發表的心衰指南[16]中指出對于有癥狀的左室射血分數(LVEF)降低的心衰患者，應在β受體阻滯劑基礎上應用ACEI，以降低患者因心衰住院與死亡的風險。

2.2.2β受體阻滯劑 因長期持續性交感神經系統的過度激活和刺激，導致具有調節慢性心力衰竭功能的心肌β1受體下調及功能降低，通過β受體阻滯劑的治療可恢復β1受體的正常功能，使之上調。在CIBISII[17]、COPERNICUS[18]、BEST[19]等幾個大型臨床試驗結果中顯示出，在應用ACEI和利尿劑的基礎上加用β受體阻滯劑可改善患者的臨床癥狀，降低病死率和住院率[20]。但在使用β受體阻滯劑治療心衰時，需達到目標劑量或最大耐受劑量[21]，從而發揮其最佳療效。

2.2.3醛固酮受體拮抗劑 醛固酮對心肌重構，特別是對心肌細胞外基質促進纖維增生的不良影響獨立和疊加于AngⅡ的作用。衰竭心臟其心室中的醛固酮生成及活化增加，且與心衰嚴重程度成正比。長期應用ACEI或ARB時，初始醛固酮降低，隨后即出現“逃逸現象”。因此，加用醛固酮受體拮抗劑可抑制醛固酮的有害作用，對心衰患者有益。且被循證醫學證實能進一步降低心衰患者病死率，尤其是重度心衰患者(心功能Ⅲ～Ⅳ級)[22]。

2.2.4正性肌力藥物 通過抑制衰竭心肌細胞中的Na+/K+-ATP酶，使細胞內Na+水平升高，促進Na+-Ca2+交換，從而提高細胞內Ca2+水平，進而發揮正性肌力作用[23]。該類藥物能夠改善心衰患者的心功能，減少患者因心衰住院次數。有資料證明長期應用地高辛對病死率影響為中性，是唯一一種被證實不會增加病死率的正性肌力藥物，使用地高辛也可使患者住院率和因進行性心衰而死亡的患者減少。該類藥物的禁忌癥為竇房傳導阻滯，Ⅱ度及以上房室傳導阻滯無永久起搏器保護的患者[24]。

2.2.5新型藥物

2.2.5.1伊伐布雷定 該藥是心臟竇房結起搏電流(If)的一種選擇性特異性抑制劑，以劑量依賴的方式抑制If電流，降低竇房結發放沖動的頻率，從而降低心率。由于心率減慢、舒張期延長、冠狀動脈血流量增加，可產生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。2016ESC急慢性心衰診療指南[16]中提示經過使用目標劑量或最大耐受量的β受體阻滯劑，ACEI或ARB和醛固酮拮抗劑充分治療后仍有癥狀的LVEF<35%且竇性心率≥70次/min的患者，應考慮使用伊伐布雷定降低心衰患者住院與心血管死亡風險。

2.2.5.2左西孟旦 是一種新型的鈣離子增敏劑，為強心藥的一種，能夠增加心肌收縮力而不增加細胞內鈣離子的濃度[24]。左西孟旦屬于Ⅱ型鈣離子增敏劑及鉀通道開放劑，其正性肌力作用可使心肌收縮力增強，降低前后負荷，而不影響舒張功能。有研究顯示，左西孟旦對于心衰患者可改善呼吸困難，體液潴留等狀況，并且心臟發生惡化事件比例明顯較低[25]。

2.2.5.3托伐普坦 該藥是一種血管加壓素V2受體拮抗劑，通過拮抗血管加壓素，抑制腎臟集合管對水的重吸收，在排水的同時不會引起鈉的丟失，可迅速消除組織水腫并維持血容量的穩定。適用于存在液體潴留且對傳統利尿劑效果不佳和合并低鈉血癥，頑固性水腫及有腎功能損害傾向的患者[26-27]。

2.2.5.4纈沙坦腦啡肽酶抑制劑(LCZ696) 該藥可抑制RASS(作用類似于ARB纈沙坦)，同時抑制中性內啡肽酶(NEP)降解，從而使體內B型利鈉肽(BNP)水平升高，后者具有廣泛的生理作用，包括排鈉利尿、擴血管、阻斷RASS、抑制交感神經系統、抑制心肌細胞肥大增殖等。在2016ESC心衰指南中進一步提升了其地位，經過ACEI，β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑充分治療后仍有LVEF降低癥狀的心衰患者推薦使用纈沙坦腦啡肽酶抑制劑(LCZ696)替代ACEI，以進一步降低因心衰住院與死亡風險[16]。

2.2.6其他藥物

2.2.6.1血管擴張劑 如肼屈嗪、硝酸酯類和鈣拮抗劑等在理論上和實驗研究中均有良好的擴張血管作用，可顯著降低心臟的前后負荷，有利于心臟做功。但此類藥物雖短期內可減輕心衰癥狀，可長期預后未見明顯改善，且此類藥物所致的神經內分泌激活作用對心衰的病理生理過程及心衰的發展有不利的影響[28]。

2.2.6.2奈西立肽 奈西立肽是基因工程技術合成的與人腦鈉肽(BNP)完全相同的重組產物，具有降低肺毛細血管楔壓、全身血管阻力、增加心臟指數和排鈉利尿作用，還能在不影響RASS的情況下降低血漿醛固酮水平[29]。但目前尚不推薦慢性心衰患者間斷性或持續性使用。

2.2.6.3重組人腦利鈉肽rhBNP(新活素) rhBNP是一種利用DNA基因重組技術，以大腸桿菌為生產菌種而制成的凍干粉針劑，與內源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結構和生物活性。在2014年中國心力衰竭診斷和治療指南中指出，rhBNP并非單純的血管擴張劑，而是一種兼具多重作用的藥物，有一定的促進鈉排泄和利尿作用，還可抑制在心力衰竭的發病過程中RASS和交感神經系統的過度激活[30]。

2.2.6.4心力衰竭代謝治療藥物 治療心衰的代謝類藥物主要原理是促進心肌糖代謝，減少了心肌細胞對脂肪酸的攝取與氧化，并降低了循環脂肪酸水平，使心肌細胞對氧的需求相對減少，并減輕氫離子及自由基的積聚，達到改善心肌能量代謝，緩解心衰進程的目的[31]。目前此類藥物包括脂肪酸氧化抑制劑曲美他嗪，促進葡萄糖氧化的雙氯乙酸，脂肪酸氧化促進劑左旋卡尼汀及可直接補充能量的磷酸肌酸和輔酶Q10。

2.2.6.5中成藥物 中成藥在慢性心衰治療中應用較多，但缺乏以終點事件和不良反應為評價指標的多中心，大樣本臨床研究，遠期療效和安全性尚待進一步評價。目前在現有臨床研究的基礎上，治療心衰證據較多的中成藥包括：芪藶強心膠囊、芪參益氣滴丸、心脈隆注射液、生脈注射液或生脈飲口服液，參附注射液，參麥注射液等[32]。

2.3非藥物治療 近年來，隨著心衰的基礎理論和研究不斷發展和完善，慢性心力衰竭的非藥物治療已被逐步應用于臨床。

2.3.1心臟再同步化治療(CRT) NYHAIII～IV級伴低LVEF的心衰患者，其中約1/3有QRS時間延長>120 ms，這種心室傳導異常的心電圖表現，常被用以確定心衰患者存在心室收縮不同步[23]。CRT通過增加左室充盈時間，減少不同步收縮，減輕二尖瓣反流達到治療慢性心衰的目的。近年來，為了提高CRT的反應率，進一步提出了多位點起搏、左室心內膜起搏及無導線左室心內膜起搏等概念。目前CRT已成為當下心力衰竭非藥物治療心力衰竭的一線選擇。CRT作為藥物治療的替代和輔助，是頑固型及難治型心衰治療史上的一大轉機，但目前適應癥范圍，評價手段，參數確定，最佳電極位置的放置等問題尚有待進一步臨床研究[33]。

2.3.2植入型心律轉復除顫器(ICD) 當心衰患者經過合理藥物治療，癥狀能夠控制，且未達到心衰CRT治療指征時，心衰合并心律失常的器械治療主要是針對心律失常而采取的治療。目前，ICD治療可降低心臟性猝死的一級和二級預防患者的發生率。全皮下ICD(S-ICD)和可穿戴式ICD(WCD)是近年發展的新技術[34]。2016 ESC心衰指南中推薦以下患者接受ICD治療，以預防猝死并延長生命：(1)發生急性心肌梗死至少40天后，缺血相關性無癥狀性左室收縮功能異常(LVEF≤30%)的患者；(2)經過最佳藥物治療后無癥狀性非缺血性擴張型心肌病(LVEF≤30%)的患者。

2.3.3心肌細胞的增殖與再生 既往的研究認為，心肌細胞屬于不可再生細胞，但最新研究發現，調節細胞周期可刺激成年的心肌細胞增殖與再生[35]。干細胞是一種具有自我更新和分化潛能的細胞，可分化形成任何類型的組織和器官。有研究數據表明，干細胞治療可以成為缺血性心衰治療的新策略[36]。干細胞直接注入損傷區域可促進血管生成，挽救瀕死的心肌，此外，干細胞和祖細胞通過旁分泌釋放的細胞因子可以降低心肌細胞的凋亡，或通過刺激心肌組織來源的干細胞來增加心肌細胞再生，改善心肌梗死后心功能[27]。

2.3.4基因治療 心衰時，心肌細胞膜上受體、細胞內信號轉導系統、Ca2+調節及細胞生長和凋亡調控機制等發生一系列改變，從而出現以心肌收縮和舒張功能不全為特征的臨床綜合征。由于基因表達及其調控異常是是包括心衰在內的多種心血管疾病的本質性病理改變，借助于基因載體把外源基因導入靶細胞，通過目的基因的表達來替代、修正、增強或抑制病變或異常的基因，從而有可能從根本上治愈心衰[23]。但目前基因治療尚處于動物實驗階段，其轉染率低，表達不穩定，靶向不強等問題尚待解決。

2.3.5心臟移植 對經過優化內科治療及常規心臟手術無法治愈的終末期心力衰竭患者，心臟移植將成為終末期心衰的一種有效治療手段。但心臟供體來源有限、心臟保存時缺血、移植后出現再灌注損傷、移植手術難度大、費用昂貴及移植后排斥反應等因素，導致心臟移植臨床應用受限。如何提高心臟移植的存活率，減少移植相關并發癥，是目前亟需攻克的難題。

3 總結與展望

慢性心力衰竭是所有不同類型心血管疾病的終末階段，治療較復雜，但現今藥物治療及非藥物治療聯合應用大大提高了心衰患者的生存率，降低了惡性心血管事件的發生率，提高了心衰患者的生存質量。相信伴隨著臨床和基礎研究的緊密結合和不斷深入，心衰的預防及治療將有更廣闊的發展前景，為心衰患者迎來生命的曙光。