新生兒萬古霉素血藥濃度監測與用藥分析

張雪，陶興茹，裴保方，段彥彥，劉曉玲，李燕

（鄭州大學附屬兒童醫院，河南 鄭州 450000）

萬古霉素屬糖肽類抗菌藥，是目前臨床上治療感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）、表皮葡萄球菌和腸球菌等革蘭陽性球菌的重癥患者的首選藥物[1]。重癥監護室新生兒常見的感染性疾病如新生兒肺炎和新生兒敗血癥，革蘭陽性球菌是主要感染病原菌之一[2]。由此萬古霉素在新生兒重癥感染治療中占有重要的地位。由于新生兒身體各器官發育還不完善，萬古霉素在其體內的藥動學參數與成人有較大的差異。研究顯示當萬古霉素血藥谷濃度小于10 mg/L時容易誘導細菌耐藥，萬古霉素谷濃度高于15 mg/L可以顯著降低感染治療失敗率和增加腎毒性發生率[3]。為確保新生兒特別是早產兒的用藥安全，減少用藥過程中不良反應的發生，臨床應用萬古霉素時需隨時監測血藥濃度，以調整給藥劑量，使萬古霉素血藥谷濃度維持在安全、有效的范圍（10～20 mg/L）[4-5]。為了解我院新生兒萬古霉素的使用情況及血藥濃度監測現狀，本文抽取我院2016年7月1日－2017年6月30日收治的新生患兒病歷，參考2011年版《萬古霉素臨床應用中國專家共識》、《萬古霉素個體化給藥臨床藥師指引》、《中國萬古霉素治療藥物監測指南》、萬古霉素最新說明書及相關文獻，分析我院新生兒萬古霉素的使用情況。結果如下:

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2016年7月1日－2017年6月30日新生兒科應用萬古霉素并監測血藥濃度的病例。通過電子病歷系統，查閱患兒的性別、年齡、診斷、病原學結果、萬古霉素用法用量、使用療程、患兒轉歸情況等，對所得數據進行分析統計。

1.2 血藥濃度監測

患兒應用萬古霉素為：注射用鹽酸萬古霉素（商品名：穩可信，日本Eli Lilly Japan K. K.公司，注冊證號：H20080356，規格：500 mg/瓶），用藥劑量及時間按萬古霉素說明書中規定，每次給藥劑量為10～15 mg/kg，出生7 d內的新生兒每12 h給藥1次，出生7～28 d的新生兒每8 h給藥一次，均通過靜脈泵入給藥。

采用熒光偏振免疫法測定萬古霉素血藥濃度，均于給藥第5～7次后，下次給藥前0.5～1 h采血2 mL為血樣，測定血藥谷濃度。使用美國雅培公司生產的AXSYM型熒光偏振免疫儀、萬古霉素試劑盒、質控盒和標準曲線盒相應試劑盒，血樣處理方法均按試劑盒說明書方法操作。

1.3 觀察指標

①患兒基本資料；②萬古霉素血藥濃度；③病原學檢查；④不良反應評價：評價用藥是否引起耳、肝、腎毒性。治療前后進行聽力篩查，及用藥前后尿素(Urea)、血肌酐(Cr)、尿素/血肌酐值(U/C)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)等指標。萬古霉素相關腎毒性的定義不太嚴格，本研究采用以下判定標準：萬古霉素治療期間，以開始使用萬古霉素治療后2次連續監測到血清肌酐（Scr）水平上升，且絕對值上升5 mg/L（44.2 μmol/L）或升高值大于或等于基線水平的50%(以最高值為準)，視為與萬古霉素相關的腎功能損傷[6]。⑤臨床療效。療效判斷標準：依據《抗菌藥物臨床應用指導原則》進行評價，分為痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項完全恢復正常；顯效：臨床癥狀明顯好轉，但上述4項中有1項未恢復正常；進步：病情有所好轉，但未達到顯效標準；無效：用藥72小時后病情無明顯進步或加重。

有效率=（痊愈+顯效+進步）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件處理數據，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒基本資料

共收集病例247例，納入符合標準的114例，其中男72例，女42例；入院時平均體質量（2.32±0.97）kg；平均住院天數（27.8±10.6）d。萬古霉素血藥濃度為2～39 mg/L，平均血藥濃度（13.28±8.69）mg/L。臨床第一診斷新生兒敗血癥48例，新生兒肺炎31例，新生兒呼吸窘迫綜合征15例，新生兒缺氧缺血性腦病5例，化膿性腦膜炎、新生兒壞死性小腸結腸炎和先天性心臟病各4例，骨髓炎2例，彌散性血管內凝血1例。

2.2 萬古霉素血藥濃度

納入的114份病例中，有7例患兒測定了2次血藥濃度，共測定121例次，其中小于10 mg/L的56例，大于20 mg/L的19例，介于有效血藥濃度范圍（10～20 mg/L）內的46例。《中國萬古霉素治療藥物監測指南》推薦對于腎功能正常的患者，建議第3天（首次給藥48 h后）開始監測萬古霉素血藥谷濃度；對于腎功能不全的患者，推薦首次給藥72 h后開始監測萬古霉素血藥谷濃度。萬古霉素的谷濃度應控制在10～15 mg/L，既可以保證療效，又可避免發生細菌耐藥。指南推薦對于復雜性感染，如MRSA引起的心內膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫院獲得性肺炎等，要求萬古霉素谷濃度應達到15～20 mg/L。本研究于給藥后5～7個維持劑量時收集血樣，測量結果顯示：萬古霉素血藥谷濃度在10～15 mg/L的占27.27%，在15～20 mg/L的占10.74%。

2.3 病原學檢查

所納入的病例均進行了病原學送檢，檢出病原菌60例，陽性率52.63%。其中感染2種細菌8例，有3種菌混合感染2例。標本來源：痰液28例，血液23例，膿液及膿性分泌物3例，腦脊液、腹水及PICC管各2例。藥敏結果顯示44例對萬古霉素高度敏感。病原菌監測結果以G+球菌為主，表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌占所檢出病原菌的60%以上。見表1。

2.4 不良反應評價

聽力篩查未見異常；未出現腎功能損傷病例；治療前后患兒Urea、Cr、U/C、AST、ALT等各指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 病原菌監測結果

表2 臨床指標

2.5 臨床轉歸

患兒平均用藥時間（15.3±5.2）d，根據療效評價標準，痊愈67例，顯效32例，進步12例，無效（放棄治療）3例，治療有效率為97.37%。

3 討論

3.1 新生兒萬古霉素血藥濃度監測的必要性

細菌耐藥監測網數據顯示，近年來MRSA在全國的檢出率逐漸上升，成為重癥感染重要的革蘭陽性菌。萬古霉素是治療革蘭陽性菌重癥感染的首選藥物之一[7]。由于萬古霉素的不良反應如耳、腎毒性與血藥濃度相關，臨床應用時需監測血藥濃度。新生兒細胞外液體所占全身體液比值高，各器官發育未成熟，血漿清除率較成年人低，個體差異大[8]，應用萬古霉素出現不良反應的可能性更大。因此，為了規范和優化新生兒萬古霉素的應用，有必要監測血藥濃度。

3.2 萬古霉素有效濃度

近年來隨著萬古霉素“MIC漂移”及在成人MRSA感染中治療失敗的報道，人們開始重新評估萬古霉素的給藥劑量。目前國內外關于萬古霉素在兒童患者中的給藥劑量和血藥濃度水平之間的關系仍存在爭議[5，9]，說明書建議谷濃度不大于10 mg/L，而相關指南共識推薦萬古霉素血藥濃度應在10～15 mg/L。治療MRSA引起的重癥感染時，建議血藥濃度應維持在15～20 mg/L，對于MRSA感染非嚴重的成人患者，萬古霉素谷濃度不建議超過15 mg/L[3,5]。本文統計結果顯示，萬古霉素血藥谷濃度在10～15 mg/L的占27.27%，在15～20 mg/L的占10.74%，原因可能是新生兒特別是早產兒細胞外液藥物濃度較高，表觀分布容積大，所以血藥濃度偏低。本研究中患兒的給藥劑量均為說明書推薦劑量，有19例患兒初始測得谷濃度＜5 μg/mL，對此類患兒，有必要調整劑量后再監測血藥濃度。盡管已有研究表明高劑量60 mg/（kg·d）給予萬古霉素療效更理想，且不良反應未見增加[10]，但臨床上應用時仍按說明書推薦的初始劑量給藥，這可能由于高劑量屬于超說明書用藥，臨床擔心增加劑量會增加用藥風險。對于重癥感染的新生兒，為確保療效和減少耐藥的發生，建議在萬古霉素血藥濃度小于10 mg/L時，稍增加給藥劑量，提高血藥谷濃度至10 mg/L以上。

3.3 不良反應

萬古霉素存在腎毒性和耳毒性等不良反應，新生兒肝腎功能發育不全，需慎用。《中國萬古霉素治療藥物監測指南》指出，當萬古霉素谷濃度高于15 mg/L時，臨床醫師和藥師應注意監測患者的腎功能。一項meta分析報道萬古霉素谷濃度與治療過程中腎毒性、耳毒性和病死率呈正相關，與肝功能無相關性[11]。另有文獻報道應用萬古霉素過程中建議檢測肝功能[12]。本研究監測患兒使用萬古霉素治療前后肝腎功能、聽力等指標，結果顯示所納入的患兒中無一例出現聽力異常及血肌酐水平明顯升高；治療前后患兒Urea、Cr、U/C、AST、ALT等各指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），與文獻報道結果一致[6]。提示新生兒使用萬古霉素說明書推薦劑量，不會出現耳及肝腎功能損傷。

綜上所述，使用萬古霉素治療新生兒革蘭陽性菌感染的療效確切，為保障用藥安全，新生兒應用萬古霉素治療時應檢測血藥濃度，使其維持在有效濃度大于10 mg/L，從而減少細菌耐藥的產生，當血藥濃度大于15 mg/L時，注意監測腎功能。