丁苯酞聯合神經節苷脂對腦小血管病伴認知障礙者預后的影響

張洪陽，徐建可，劉寧，張蘊，張艷，韓苗，韓新生

（開封市中心醫院神經內科，河南 開封 475000）

隨著神經影像學技術發展，腦小血管疾病的診治率不斷升高。目前關于腦小血管疾病的病因和發病機制仍未明確，但是該病會嚴重損害患者神經功能、認知功能是不爭的事實。研究發現[1]腦小血管疾病腦組織損害具有隱匿性、持續性的特點，多數患者伴有認知功能障礙，如何改善腦小血管病患者認知功能成為臨床關注的熱點之一。丁苯酞作為我國Ⅰ類新藥，具有國家自主知識產權，在《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[2]、《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]中均被推薦應用，研究發現[4-5]丁苯酞對認知功能障礙有改善作用。我院近年來在腦小血管病伴認知障礙中輔助使用丁苯酞治療，大大改善了患者預后，現總結如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年6月—2018年6月我院收治的138例腦小血管病伴認知障礙患者為觀察對象，入選和排除標準：①影像學檢查證實存在多發腔隙性腦梗死或廣泛病變，腦小血管病變診斷明確；②入院時蒙特利爾認知量表（MOCA）[6]評分10～26分，認知功能障礙診斷明確；③無相關藥物禁忌；④意識清醒，無生命危險；⑤家屬知情同意，自愿參加，配合隨訪；⑤排除合并心肝腎功能障礙者；⑥排除合并精神、心理異常者；⑦排除確診為 Binswanger病者；⑧排除其他原因造成的認知功能障礙者；⑨排除依從性差、中途退出和（或）失訪。按照治療方案不同將患者分為對照組和觀察組，各69例，對照組男40例，女29例，年齡49～75歲，平均年齡（63.28±4.32）歲。觀察組男41例，女28例，年齡47～76歲，平均年齡（62.91±4.53）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

以《中國腦血管病防治指南》[7]為參照，在接受抗血小板藥物、控制血壓、控制血糖、調節血脂等常規治療的基礎上，對照組給予神經節苷脂（齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20051485，規格：40 mg/支）：40 mg加入250 mL的0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，qd，12周為1療程。觀察組在對照組基礎上加用丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字：H20050299，規格：0.1 g/粒）：0.2 g，tid，飯前空腹半小時以上口服，12周為1療程。兩組均規范治療2個療程。藥物治療期間同時接受記憶力訓練、運動訓練、定向力訓練、注意力訓練等認知功能康復訓練。

1.3 觀察指標

1.3.1 認知功能測定 兩組治療前后分別測定認知功能，標準參照MOCA[6]和簡易智力狀況檢查評分（MMSE）[8]。MOCA評估內容主要涉及命名、記憶、定向力、語言、抽象能力等，分數越高，說明認知功能越正常。MMSE評估內容主要涉及地點向力、注意力、時間向力、計算力、語言能力等，分數越高，說明認知功能越正常。

1.3.2 腦血管儲備功能 治療前后分別評價兩組腦血管儲備功能，評價指標為測算屏氣指數（BHI），測算方法：經顱彩色多普勒（德國 DWL Doppler BOX），脈沖探頭為2.0 Hz，增益為11 dB，能量為100 J，濾波為100 Hz，患者取仰臥位，在無任何聲光刺激下平靜呼吸5 min后屏氣，屏氣時測定大腦中動脈血流頻譜并在流速穩定時開始記錄，測定后計算BHI，

計算公式：BHI＝（屏氣后大腦中動脈平均流速-基礎大腦中動脈平均流速）/（基礎大腦中動脈平均流×30）×100%[9]。

1.3.3 腦血流灌注水平

治療前后使用東芝Toshiba 64層螺旋CT測定腦血流灌注水平，測算參數包括血流速度（CBF）、平均通過時間（MTT）、腦血流量（CBV），操作方法：CT掃描儀動態掃描后（掃描參數：掃描速度15/360°，時間間隔1 s，層厚5 mm，層面8，探測覆蓋范圍5 mm×8 mm，螺距0，濾波函數FC10，矩陣512×512），將所獲灌注圖像上傳至AW4.5處理工作站，經Brain stroke軟件模塊處理圖像后自動產生時間-密度曲線和灌注偽彩圖，每例取3個ROI值的平均數為最終值，記錄各參數測定結果。

1.3.4 不良反應 治療前后所有患者均檢查血常規、尿常規、便常規、血脂、血糖、肝功能、腎功能、電解質、心電圖、心肌酶譜等，準確記錄異常結果，同時觀察是否出現過敏、皮膚黏膜出血等其他不良反應。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件分析數據，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組認知功能評分比較

治療前兩組MMSE評分、MOCA評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組MMSE評分、MOCA評分顯著高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組認知功能評分比較

2.2 兩組BHI和腦血流灌注指標比較

治療前兩組BHI、CBV、CBF、MTT水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組BHI、CBV、CBF高于治療前，且觀察組高于對照組，MTT低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組BHI和腦血流灌注指標比較

2.3 兩組藥物副反應比較

在治療過程中，對照組出現上腹不適2例，觀察組出現轉氨酶輕度升高3例，在給予對癥治療后均恢復正常，未中斷治療。治療前后，所有患者的血尿便常規、心電圖、血脂血糖等均未見明顯異常變化。

3 討論

腦小血管疾病指由于各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征，主要表現為皮質下白質病變、腦出血和微梗死等，患者多出現認知功能障礙和神經病理學改變。目前關于腦小血管疾病的血管受累范圍仍存在爭議，但從神經解剖學角度出發，腦小血管主要包括微動靜脈、動靜脈吻合、終末血管及毛細血管等，此類小血管由于處在腦循環終末端，幾乎不存在側支循環，一旦遭受累極易引發缺血性缺氧性損害，如果不能及時有效治療，可持續性損傷腦白質，導致認知功能明顯下降。經顱多普勒超聲能準確測定顱內大中動脈的血流變化，經顱多普勒超聲屏氣試驗可以客觀反映顱內側支循環功能。MMSE、MOCA是目前認知功能評價的兩大工具，腦血流灌注水平則與腦小血管疾病預后密切相關。本研究將上述指標作為觀察指標，以客觀評價丁苯酞聯合神經節苷脂對腦小血管疾病伴認知功能障礙患者預后的影響。

神經節苷脂作為活性肽類藥物，能直接作用于神經細胞，通過促進神經元分化、干預線粒體呼吸鏈等保護神經元、促進損傷神經修復，但對腦血流影響較輕微。丁苯酞為芹菜籽提取物，具有脂溶性高、血腦屏障通過性強等特點，現代研究發現，丁苯酞不僅能解除腦微血管痙攣、提高腦缺血區域血流速度，而且能保護血管結構完整，促進血管新生，此外還可保護線粒體功能，抑制神經細胞凋亡，減輕腦水腫，因此對腦血流灌注不足、認知功能障礙具有明顯改善作用[10-12]。本研究結果顯示，觀察組MMSE、MOCA、BHI、CBV、CBF高于對照組，MTT低于對照組，說明丁苯酞聯合神經節苷脂不僅能改善認知功能，在腦血管儲備功能和腦血流灌注水平改善方面也具有顯著優勢。但本研究樣本較少，且未能進行遠期隨訪，仍有不足。

綜上所述，丁苯酞聯合神經節苷脂能改善腦小血管病伴認知功能障礙患者的預后效果，對腦血流灌注水平、認知功能、腦血管儲備功能具有修復作用。