不同劑量阿托伐他汀對CAS支架植入術后再狹窄預防作用

朱志超,張艷華,朱艷玲

（1．鶴壁煤業集團（有限）公司總醫院藥劑科，河南 安陽 458000；2．鶴壁煤業集團（有限）公司總醫院神經內科，河南 安陽 458000）

頸動脈狹窄（carotid artery stenosis，CAS）與腦 梗死關系密切，其中15%的缺血性腦卒中的發生與頸動脈病變有關[1]。頸動脈狹窄支架植入術不僅可以顯著改善CAS伴隨的癥狀，還能預防缺血性病癥的發生，是治療CAS的有效手段[2]。但支架植入后復發腦卒中、支架再狹窄等問題仍是治療的難點。研究表明，他汀類藥物（statins）具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、調節血脂、降低心腦血管事件發生率等作用，可用于心腦血管疾病的一級及二級預防，特別是對動脈狹窄具有穩定甚至逆轉作用[3]。阿托伐他汀為典型他汀類藥物，目前關于阿托伐他汀的使用劑量仍存在爭議。本研究主要觀察不同劑量的阿托伐他汀預防CAS支架植入術后再狹窄的作用，為臨床用藥提供參考，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年9月—2016年9月我院收治的86例CAS患者為研究對象，納入標準：經數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）診斷為CAS；年齡35～86歲；具備支架植入手術指征；既往無出血性腦血管病；無認知功能障礙；未接受過頸動脈支架植入術；均同意并簽署知情同意書。排除標準：嚴重視聽功能障礙者；新發腦梗死、腦出血者；有精神病史者；嚴重腦功能損傷者；甲狀腺功能減退者；對他汀類藥物過敏者。采用隨機數字表法將研究對象分為大劑量組和小劑量組，各43例。大劑量組男19例，女24例；平均年齡（65.45±8.21）歲；小劑量組男18例，女25例，平均年齡（67.47±10.39）歲。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準。

1.2 方法

術前三天開始服用波立維片及腸溶阿司匹林片，在平板數字減影血管造影機上進行頸動脈支架植入術，所有患者均在全麻下，行血管造影，選擇合適的球囊及支架，手術成功率為100%。術后均給予抗血小板聚集、降糖及降壓等常規治療。在此基礎上，大劑量組給予阿托伐他汀（輝瑞制藥有限公司，國藥準字：J20120050，規格：10 mg）20 mg，qd，po；小劑量組給予阿托伐他汀10 mg，qd，po。兩組均治療12個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 狹窄程度進展與減輕的判定 治療12個月后，復查兩組頸動脈彩色多普勒超聲（CDFI）檢查CAS程度，分為4級：輕度狹窄：動脈內徑縮小＜30%；中度狹窄：動脈內徑縮小30%～69%；重度狹窄：動脈內徑縮小70%～99%；完全閉塞[4]。

根據最高血流速度的變化情況評定CAS改善情況：當治療后最高峰值血流速度與首次檢測值比較下降≥30 cm/s時為好轉；當最高峰值血流速度增加≥30 cm/s時為進展；當最高峰值血流速度降低或增加在30 cm/s以內時為穩定。

1.3.2 腦卒中復發情況及神經功能受損情況的測定 通過為期12個月的隨訪和門診復查，末次隨訪時間為2017年9月，記錄兩組12個月內腦卒中復發情況，采用改良的RANKIN量表（mRS）[5]評估患者神經功能受損情況。

1.3.3 血液指標測定 兩組在服藥前及服藥12個月后禁食12 h，次日晨空腹抽取15 mL肘靜脈血，將其中13 mL以3500 r/min速度離心5 min，取血清，采用酶聯免疫吸附法測定白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tamor necrosis factor-α，TNF-α）水平（兩種試劑盒均為深圳晶美生物工程有限公司產品），采用黃嘌呤氧化法測定超氧化歧化酶（superoxiole dismntase，SOD）活性，采用硫代巴比妥法測定丙二醛（malonaldhyde，MDA）含量（兩種試劑盒均為南京建成生物工程研究所產品）；剩余2 mL置于裝有肝素（抗凝）的試管中，低溫離心，取血漿，測定氧化修飾低密度脂蛋白（oxidized lowdensity lipoprotein，ox-LDL）（試劑盒為武漢博士德生物工程有限公司產品）。

1.4 統計學方法

使用統計學軟件SPSS 19.0分析數據，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗；計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后CAS情況比較

兩組治療前CAS狹窄程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后大劑量組CAS改善情況優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組mRS評分和腦卒中復發情況比較

在12個月隨訪期間，大劑量組腦卒中復發2例，復發率為4.65%；小劑量組復發10例，復發率為23.26%；大劑量組腦卒中復發率低于小劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后大劑量組mRS評分小于小劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后血IL-6、TNF-α、SOD、MDA及ox-LDL水平比較

治療后大劑量組血IL-6、TNF-α、MDA及ox-LDL水平低于小劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組SOD水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表1 兩組治療前后CAS情況比較

表2 兩組mRS評分和腦卒中復發情況比較

表3 兩組治療前后血IL-6、TNF-α、SOD、MDA及ox-LDL水平比較

3 討論

據報道，CAS是引起腦卒中的獨立危險因素之一，支架植入術現已成為治療CAS的主要方法，不僅可以改善由CAS引起的各種癥狀，還可以預防缺血性腦卒中等事件的發生[6]。但支架植入后腦卒中復發及支架內再狹窄等仍是術后亟待解決的問題。研究發現，他汀類藥物對術后干預動脈粥樣硬化斑塊的形成、支架內再狹窄、調節血脂、抗炎等均有一定療效[7]。阿托伐他汀為臨床常用的他汀類藥物，本研究探討不同劑量阿托伐他汀對CAS支架植入術后再狹窄的預防作用，結果顯示，治療12個月后，大劑量組CAS改善情況顯著優于小劑量組，腦卒中復發率顯著低于小劑量組，提示較大劑量的他汀類藥物可以有效地預防或減少CAS支架植入術患者腦卒中事件的復發。機制可能為阿托伐他汀能降低血小板活性，增強抗血小板藥物的活性，減少血栓的形成，最終減少腦卒中事件的復發[8]；阿托伐他汀可上調一氧化氮合酶（NOS）的水平，增加NOS生物利用度，從而減少自由基的產生，維持血管內皮細胞的穩態，改善神經功能，進而預防腦卒中的再發生；也可能與阿托伐他汀的抗炎作用有關[9]。

本研究還通過改良的mRS評分評估患者神經功能，發現大劑量組mRS評分顯著小于小劑量組，提示大劑量的他汀類藥物可更好的促進CAS支架植入術患者的神經功能恢復，這可能與他汀類藥物可以減少各種炎性細胞的浸潤，減少血管內皮細胞損傷有關[10]。阿托伐他汀可增強纖維蛋白溶解酶的作用，促進血管及神經的再生和突觸的形成，預防CAS再次產生；另外，阿托伐他汀減少炎癥因子的產生及炎性細胞的數目，進而抑制局部炎癥反應，減少對頸動脈神經組織的損傷[11]。

過往研究表明，CAS支架植入術后，支架本身及血管內膜的重塑過程使炎癥反應只增不減，各種炎癥介質及炎癥細胞因子均參與病程發展，其中，IL-6及TNF-α與腦損害的發生與發展有關，ox-LDL與頸動脈粥樣硬化有關，MDA及SOD主要用于清除氧自由基[12]。本研究發現，阿托伐他汀可以顯著降低患者的IL-6、TNF-α、MDA及ox-LDL水平，增強SOD的活性，且具有一定劑量依賴性。他汀類藥物可通過抑制β-羥基-β-甲基戊二酸輔酶A(HMG CoA)合成酶，進而減少膽固醇的合成，抑制炎癥因子的表達，減少炎性細胞的浸潤，降低血清中的炎癥標志物從而發揮較強的抗炎功效，且劑量增大時，效果尤為明顯，這也為阿托伐他汀能夠有效地減輕炎癥反應，進而預防頸動脈狹窄支架植入后再狹窄的發生提供確切依據[13]。但本研究樣本量較少，無法做進一步深入的機制分析，今后要擴大樣本量，為探討阿托伐他汀預防CAS支架植入患者再狹窄的發生機制提供更有力、更確切的依據。

綜上所述，高劑量阿托伐他汀可有效預防CAS患者支架植入術后再狹窄的發生，促進神經功能恢復，減少炎癥反應。本研究從預后、神經功能、炎癥因子水平、血管狹窄程度等多個方面綜合評估大劑量和小劑量阿托伐他汀對CAS狹窄支架植入患者的治療效果，具有一定的參考價值。